La evidencia actual sugiere que la gravedad y la mortalidad de COVID-19 son más altas en hombres que en mujeres, mientras que las mujeres podrían tener un mayor riesgo de reinfección por COVID-19 y desarrollo de COVID prolongado.

 Se han observado diferencias entre sexos en otras enfermedades infecciosas y en la respuesta a las vacunas. Los patrones de expresión específicos del sexo de las proteínas que median la unión y la entrada del virus, y las reacciones divergentes del sistema inmunitario y endócrino, en particular el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, en respuesta al estrés agudo podrían explicar la mayor gravedad de la COVID-19 en los hombres.

Las hormonas sexuales, las comorbilidades y el complemento cromosómico sexual influyen en estos mecanismos en el contexto de COVID-19.

Debido a su papel en la gravedad y progresión de las infecciones por SARS-CoV-2, argumentamos que el dimorfismo sexual tiene implicaciones potenciales para el tratamiento de la enfermedad, las medidas de salud pública y el seguimiento de pacientes predispuestos al desarrollo de COVID prolongado.

Sugerimos que las diferencias de sexo podrían considerarse en la futura vigilancia de pandemias y el tratamiento de pacientes con COVID-19 para ayudar a lograr una mejor estratificación de la enfermedad y mejores resultados.

Diferencias de sexo en COVID-19

Las mujeres se ven menos afectadas por la resistencia a la insulina, tienen menos factores de riesgo cardiovascular y tienen perfiles de expresión de proteínas, microbioma, lipidoma y microARN más favorables que los hombres.

Dado que la resistencia a la insulina y el metabolismo alterado de la glucosa son factores de riesgo clave para desarrollar una COVID-19 grave, las mujeres podrían tener un metabolismo más ventajoso, lo que evitaría la progresión de la enfermedad.

Mayor predisposición a la inflamación en los hombres

Las infecciones con una variedad de patógenos se asocian con diferentes respuestas inmunitarias y resultados de enfermedades según el sexo. Los hombres tienen más probabilidades de tener una respuesta inmunitaria menos potente y, por lo tanto, una mayor susceptibilidad o vulnerabilidad a las infecciones.

La obesidad se ha descrito previamente como un predictor del curso severo de COVID-19.34Sin embargo, más allá del IMC, la distribución de los depósitos de grasa también parece ser importante; se ha demostrado que la grasa visceral, que se acumula más en hombres que en mujeres, se asocia con una COVID-19 más grave.

Además, el tejido adiposo en los hombres contiene más macrófagos y células inmunitarias con concentraciones de citoquinas más altas y más prolongadas que en las mujeres. Esto podría convertirse en la fuente de una inflamación sistémica más rápida e intensa en los hombres, lo que contribuye al aumento perjudicial de las citoquinas (tormenta de citoquinas) que se observa en las infecciones graves por SARS-CoV-2.

Dimorfismo sexual en la respuesta al estrés suprarrenal y COVID-19

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), responsable de integrar y gestionar los estímulos de estrés internos y externos del organismo, demuestra una actividad claramente sesgada por el sexo, con diferencias sexuales sorprendentes en la respuesta neuroendocrina, particularmente al estrés agudo.

Las mujeres generalmente se presentan con una mayor secreción de glucocorticoides en respuesta a varios factores estresantes agudos.

Las diferencias de sexo en adultos en la respuesta neuroendócrina al estrés agudo son en parte el resultado de interacciones entre el eje HPA y el sistema endócrino, que controla la reproducción.

Por lo tanto, al aumentar la producción de dihidrotestosterona o estradiol, el eje hipotálamo-pituitario-gonadal modula la función del eje HPA en adultos de manera dependiente del sexo. El tratamiento con estradiol aumenta la actividad del eje HPA, pero también se ha informado que los estrógenos endógenos tienen efectos inhibidores.

La importancia del eje HPA, y particularmente de las glándulas suprarrenales, en el contexto de COVID-19 está respaldada por los hallazgos recientes que demuestran que las glándulas suprarrenales son un objetivo potencial para la infección por SARS-CoV-2; el daño celular resultante podría potencialmente predisponer a los pacientes con COVID-19 a la disfunción suprarrenal.

Una liberación más sólida y mejorada de hormonas del estrés por parte de las glándulas suprarrenales, incluidos los glucocorticoides, en respuesta a factores estresantes agudos podría contribuir a una mayor protección contra la COVID-19 grave y la mortalidad en las mujeres.

En este contexto, no sorprende que los glucocorticoides potentes, como la dexametasona, hayan demostrado ser la terapia más efectiva disponible actualmente para limitar la progresión de la COVID-19 grave y la inflamación.

En un ensayo controlado abierto de 6425 pacientes hospitalizados con COVID-19, el tratamiento con dexametasona resultó en una menor mortalidad a los 28 días en aquellos que recibieron ventilación mecánica invasiva u oxígeno solo en la aleatorización.69Un pequeño ensayo controlado aleatorio prospectivo, triple ciego (84 pacientes) demostró la superioridad de la metilprednisolona en comparación con la dexametasona en términos del estado clínico y la duración de la hospitalización en pacientes con COVID-19.

Además de las concentraciones de glucocorticoides, la acción diferencial del cortisol entre sexos podría contribuir a una respuesta más favorable de las mujeres a la COVID-19 grave.

Implicaciones clínicas y de salud pública de las diferencias basadas en el sexo en COVID-19

Dado que los hombres tienen un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave, surge la pregunta de si los hombres mayores (≥50 años) con comorbilidades graves podrían requerir una consideración especial con respecto a las estrategias de prevención, detección, vigilancia y vacunación. Por el contrario, las mujeres parecen tener un mayor riesgo de sufrir algunos efectos adversos relacionados con la vacuna, avances en la vacuna y COVID prolongado.

Por lo tanto, podría ser deseable un enfoque específico del sexo para hacer recomendaciones óptimas de estrategias de prevención y tratamiento en el contexto de la pandemia de COVID-19. Sin embargo, apenas estamos comenzando a definir enfoques preventivos y terapéuticos específicos del sexo para COVID-19.

Efectos dependientes del sexo de las vacunas y reinfecciones COVID-19

Los datos de los últimos 2 años sugieren que las diferencias de sexo también podrían tener implicaciones para las respuestas a la vacunación contra el SARS-CoV-2 y la reinfección. Estudios más pequeños proponen que las reinfecciones por COVID-19 podrían estar asociadas con una mayor gravedad en comparación con la infección inicial en ambos sexos; además, hay evidencia de que las mujeres se ven más comúnmente afectadas por las reinfecciones de COVID-19 que los hombres.

La mayor tasa de reinfección en mujeres es inesperada, ya que las mujeres muestran una respuesta inmune más fuerte. Las razones de esta aparente paradoja no están claras, pero podrían estar relacionadas con el aumento de las respuestas de anticuerpos que se encuentran en los donantes de plasma masculinos convalecientes.

Las diferencias en el comportamiento social durante la pandemia de COVID-19 también sugerirían una mayor susceptibilidad a la reinfección en los hombres en comparación con las mujeres. La evidencia del panel sugiere que es más probable que las mujeres perciban el COVID-19 como un problema de salud muy grave y, por lo tanto, es más probable que estén de acuerdo y cumplan con las políticas restrictivas.

Un estudio que utilizó datos de teléfonos móviles de 1,2 millones de dispositivos en Austria encontró diferencias de género en el comportamiento social durante las diferentes fases de la pandemia de COVID-19; por ejemplo, las mujeres evitaron los centros comerciales más grandes durante el confinamiento y, después del confinamiento, los hombres volvieron a su comportamiento social normal más rápido que las mujeres.

Predisposición relacionada con el sexo a la COVID prolongada

Otro fenómeno con predisposición potencial relacionada con el sexo es el COVID largo (también llamado síndrome post-COVID), que se define como un complejo de síntomas persistentes inespecíficos, como fatiga crónica, debilidad muscular, dificultades para dormir, ansiedad y depresión, que se observan en individuos después de un brote agudo de COVID-19 y no se explican por otros diagnósticos.

Los síndromes posteriores al virus, incluido el síndrome de fatiga crónica, no son infrecuentes después de una variedad de infecciones virales con curso prolongado, por ejemplo, causadas por citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. En los últimos meses se ha notificado un número creciente de casos prolongados de COVID y está surgiendo un predominio femenino, similar al síndrome de fatiga crónica.

En un estudio de cohorte de 5838 personas en Suiza, las mujeres informaron con mayor frecuencia al menos un síntoma persistente, siendo la resiliencia reducida el síntoma más común tanto en hombres como en mujeres. En las mujeres, los factores de riesgo cardiovascular, la enfermedad mental preexistente y el estrés doméstico autoinformado aumentaron el riesgo de COVID prolongado. Además del sexo femenino, se encontró que la cantidad de síntomas en la primera semana, el IMC y el aumento de la edad son predictores de COVID prolongado.

En el caso de COVID prolongado en particular, así como para cualquier otro síntoma informado al médico, es importante tener en cuenta que también puede haber diferencias relacionadas con el sexo en la forma en que se perciben e informan los síntomas, lo que podría afectar los resultados de los estudios. Por ejemplo, las mujeres con infección por el virus del Nilo Occidental reportaron significativamente más síntomas en comparación con los hombres a pesar de una carga viral similar en hombres y mujeres.

La creciente evidencia sugiere que los autoanticuerpos, cuyas concentraciones también exhiben diferencias específicas de sexo juegan un papel crucial en la enfermedad multiorgánica extendida en pacientes con COVID prolongado. Se ha informado que el asma preexistente, que es más frecuente en mujeres que en hombres, aumenta aún más el riesgo de desarrollar COVID prolongado.

La caracterización adicional de los predictores de COVID prolongado, como el sexo y las comorbilidades, podría ayudar a identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar COVID prolongado y permitir una intervención temprana para abordar sus necesidades individuales y mejorar los resultados.

Figura: Dimorfismo sexual en severidad y mortalidad de COVID-19. Los hombres experimentan cursos de enfermedad más graves y más muertes relacionadas con COVID-19, pero las mujeres parecen tener un mayor riesgo de COVID prolongado. Por lo tanto, argumentamos que el sexo debe tenerse en cuenta en el tratamiento, seguimiento y establecimiento de medidas de salud pública de COVID-19.