La desnutrición contribuye a casi el 50% de todas las muertes anuales en niños menores de 5 años. Comúnmente llamada "malnutrición", la desnutrición puede tener una presentación aguda, subaguda, o crónica y se refiere a niños con bajo peso para su edad o talla, demasiados cortos para su edad o deficientes en macro o micronutrientes clave.

Los niños desnutridos son más vulnerables a los patógenos infecciosos y tienen más probabilidades de morir de enfermedades infecciosas; específicamente, de complicaciones relacionadas con diarrea, neumonía y sarampión.

Aunque ha habido algún progreso en la reducción de la desnutrición infantil en todo el mundo, los niños que viven en África subsahariana y Asia siguen teniendo la mayor carga de morbilidad y mortalidad asociada con desnutrición.

La desnutrición no solo afecta el crecimiento y la vulnerabilidad a infecciones graves; la desnutrición crónica está altamente asociada con retraso cognitivo de por vida. Por lo tanto, la desnutrición priva a los niños de prosperar para cumplir con su pleno crecimiento y potencial cognitivo, introduciendo desventajas que persisten en la edad adulta.

A pesar de la fuerte evidencia de asociación entre desnutrición, infección y mayor riesgo de muerte entre los niños pequeños, los mecanismos que impulsan esta vulnerabilidad no son bien comprendidos. Los esfuerzos para desentrañar las vías causales se ven obstaculizados por la compleja interacción entre el estado nutricional y la infección que resulta en un círculo vicioso.

En este círculo, la infección produce desnutrición debido a la pérdida de nutrientes, la reducción de la absorción y el aumento de los requerimientos de energía; mientras que la desnutrición aumenta el riesgo de infección reduciendo la función de barrera intestinal, modificando la microbiota intestinal, alterando la regulación de adipocitoquinas inflamatorias y limitando la absorción de micro y macronutrientes clave.

En este artículo se exploran los componentes específicos de este círculo vicioso que pueden comprometer la inmunidad del huésped al impactar en la vulnerabilidad a la infección en niños de países de bajos y medianos ingresos (PBMI).

El intestino humano proporciona una barrera esencial contra la invasión de patógenos externos pero también puede servir como un punto de entrada potencial para microbios, productos moleculares asociados a patógenos (PMAPs) y toxinas ambientales.

Muchos niños que viven en PBMI sufren de disfunción entérica ambiental (DEA), un síndrome impulsado por el aumento de la exposición medioambiental a saneamiento deficiente, patógenos intestinales y posterior inflamación crónica.

Un sello distintivo de la DEA es el aumento de activación de las células inmunes de la mucosa, la erosión de células de barrera epiteliales, la atrofia vellosa y la hiperplasia de criptas.¹ Estos cambios causan inflamación del intestino delgado, disminución de la absorción de nutrientes, aumento de la permeabilidad intestinal y translocación sistémica de PMAPs inmunoestimulantes como los lipopolisacáridos.

Aunque el impacto directo de la DEA en la inmunidad y vulnerabilidad del huésped a las infecciones de la primera infancia no ha sido definido, se ha demostrado que la exposición sistemática crónica a lipopolisacáridos altera significativamente la producción innata de citoquinas, la capacidad co-estimuladora de células presentadoras de antígenos, y la proliferación de células T, e induce tolerancia cruzada a PMAPs en adultos infectados por VIH y no infectados.²

Esta estimulación inmune crónica puede provocar una parálisis inmune que predispone a infecciones invasivas recurrentes.

Los niños que viven en PBMI donde persisten bajos niveles de higiene tendrán mayor exposición a patógenos ambientales y PMAPs. Por lo tanto, la parálisis inmune impulsada por la DEA es probablemente un motor central de la disfunción inmune que resulta en una mayor vulnerabilidad a infecciones agudas y crónicas durante la infancia.³

La microbiota intestinal, compuesta de una comunidad compleja de bacterias, hongos, arqueas y virus, contribuye a un conjunto diverso de funciones biológicas que impactan tanto en el estado nutricional como en la inmunidad del huésped.

Por ejemplo, las bacterias que viven como comensales dentro del intestino producen ácidos grasos de cadena corta, vitaminas esenciales y facilitan la absorción mineral. Se cree que las interacciones entre la microbiota y las células del huésped son críticas para el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, la promoción de la inmunidad de la mucosa y la producción de hormonas y neurotransmisores que gobiernan el metabolismo.

El establecimiento de la microbiota intestinal (o "microbioma", en referencia al ADN de esos organismos que componen la microbiota) comienza durante la gestación y está fuertemente influenciado por factores maternos, el modo de parto y las prácticas de lactancia.

A pesar de estas influencias, se ha validado un patrón característico para la adquisición de diferentes componentes de la microbiota intestinal en los primeros 3 años de vida en múltiples poblaciones, y se ha introducido el concepto de "microbiota para el score z por edad”.⁴

Además, es evidente que la desnutrición es una consecuencia de y/o un conductor para la disbiosis intestinal (término que se refiere a una microbiota mal adaptada o desequilibrada). Un estudio de niños de Malawi que enroló

pares de gemelos bien nutridos, o gemelos discordantes con uno sufriendo de desnutrición proteica severa (denominada kwashiorkor) y el otro bien alimentado, ilustra dramáticamente la relación entre nutrición y microbiota del huésped.⁵ Los investigadores encontraron que a pesar de la provisión de rehabilitación nutricional, la microbiota de lactantes con kwashiorkor era más restringida e "inmadura" en comparación con la de sus hermanos bien nutridos.

Cuando ratones gnotobióticos recibieron una dieta pobre en proteínas similar a la consumida por niños de Malawi, y recibieron un trasplante fecal de niños con kwashiorkor, ellos perdieron peso rápidamente en comparación con los animales trasplantados con heces de gemelos bien nutridos.

Un análisis posterior reveló que los animales que recibieron trasplante fecal de niños con kwashiorkor tenían una deficiencia en bacterias con propiedades antiinflamatorias; y aunque esta disbiosis intestinal mejoró con la realimentación, la mejora fue transitoria. Diseccionar las relaciones recíprocas entre nutrición, microbiota intestinal y función inmune es una prioridad crítica en investigación.

El tejido adiposo es el sitio principal de almacenamiento de nutrientes, sirviendo como sensor para el almacenamiento inadecuado de energía y utilizando la secreción de hormonas y citoquinas (denominadas "adipocinas") para controlar tanto el metabolismo celular como la actividad inmune.

La desnutrición que conduce a la reducción del volumen del tejido adiposo y el almacenamiento impacta directamente en la actividad inmune del huésped.⁶

La leptina es una de las adipocinas mejor descriptas, que sirven como mediadores críticos del metabolismo de glucosa y lípidos, la angiogénesis, la hematopoyesis, y la función inmune innata y adaptativa.

La ingesta de nutrientes conduce a un aumento en la producción de leptina que estimula la activación, proliferación y producción de citoquinas proinflamatorias [interleuquina (IL)-6; factor de necrosis tumoral α] por monocitos, macrófagos, células dendríticas y células natural killer. La leptina también promueve la activación y desarrollo de células T hacia subconjuntos de células Th-1 y Th-17 proinflamatorias.

Por el contrario, la adiponectina es una adipocina producida durante tiempos de restricción de nutrientes. Sirve para promover la actividad de los llamados macrófagos “M2 o alternativos” para fomentar la secreción de citoquinas antiinflamatorias IL-10 e IL-1Rα, limitar la activación de la vía proinflamatoria NK-κB y reducir tanto las respuestas de células T como la producción de células B.

Durante los períodos de privación de nutrientes, la producción disminuida de leptina y el aumento de la secreción de adiponectina, en combinación con alteraciones en el acceso hipotalámico que impulsan la producción de las hormonas del estrés, restringen la capacidad de las células inmunes para generar respuestas inmunes pro-inflamatorias.

Se requiere la regulación positiva de las vías glucolíticas con restricción de la fosforilación oxidativa, referida como "efecto Warburg", para cumplir con los altos costos metabólicos de las células efectoras proinflamatorias, y puede no ocurrir en este medio.⁷

Por lo tanto, las restricciones sobre la glucólisis y la glutaminólisis durante los períodos de deprivación de nutrientes limita la activación de células T y B y conduce a una activación preferencial de células T reguladoras que depende de fuentes de energía alternativas (oxidación de ácidos grasos).

Además, las restricciones metabólicas limitan la capacidad de macrófagos pro-inflamatorios y neutrófilos para infiltrarse en el sitio de la infección, fagocitar y matar bacterias a través de la producción de especies oxígeno reactivas.

La proliferación de células inmunes y la producción de citoquinas proinflamatorias conocidas por ser vitales para la contención y eliminación de patógenos, tales como el factor de necrosis tumoral α, IL-6 e IL-8, se reducen durante los períodos de inanición, mientras que las citoquinas anti-inflamatorias como IL-10 e IL-33 se incrementan.⁸

Dadas las profundas restricciones tanto en la inmunidad innata como adaptativa que ocurren durante los períodos de restricción de nutrientes debido a la regulación alterada de adipocinas, no es sorprendente que la desnutrición tenga un profundo impacto en la vulnerabilidad a y en los resultados de una variedad de enfermedades infecciosas infantiles.

Los enlaces casuales entre la deficiencia de vitamina A y los resultados del sarampión están bien establecidos, y el suplemento de vitamina A es fundamental para el cuidado de los niños con sarampión. Más controvertida es la asociación entre la tuberculosis (TBC), causada por infección por Mycobacterium tuberculosis (Mtb), y los bajos niveles séricos de vitamina D en niños.^9,10

La forma activa de la vitamina D, 1α, 25-dihidroxivitamina D₃ (referida como "vitamina D₃"), tiene un amplio impacto en las funciones inmunes del huésped relevantes para el control de la infección por Mtb. Una variedad de células efectoras inmunes expresan el receptor de vitamina D, y la vitamina D₃ impulsa la diferenciación de monocitos en macrófagos y aumenta la capacidad de estas células para fagocitar micobacterias.

La vitamina D₃ también mejora la producción de péptidos antimicrobianos por fagocitos del huésped y promueve la autofagia por las células infectadas con Mtb; in vitro, estos efectos llevaron a una mayor inhibición del crecimiento de Mtb.

La vitamina D₃ impacta en la inmunidad adaptativa al limitar las respuestas proinflamatorias Th1 y Th17 y promover la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10, IL-4 y factor de crecimiento transformante-β.

La vitamina D₃ también limita la proliferación y diferenciación de células B para reducir la secreción de inmunoglobulina. Por lo tanto, en base a los hallazgos in vitro, la vitamina D₃ tiene el potencial para promover la contención y eliminación de Mtb por componentes del sistema inmune innato, mientras que también limita las respuestas adaptativas pro-inflamatorias que podrían exacerbar la destrucción del tejido en el sitio de enfermedad.¹¹

La importancia de la vitamina D en la promoción de buenos resultados entre los pacientes con TBC, administrada mediante exposición a la luz solar e ingesta de aceite de hígado de bacalao, fue reconocida ya en el siglo 19. Sin embargo, los ensayos modernos sobre suplementación con vitamina D como adyuvante de los antibióticos específicos para TBC han tenido resultados conflictivos.

Además, se desconoce si la suplementación con vitamina D puede reducir el riesgo de infección por Mtb después de una exposición. Un estudio fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, actualmente en curso en Mongolia abordará el rol de la suplementación con vitamina D₃ en la reducción de la incidencia de infección latente por Mtb entre niños en edad escolar.

Como los lactantes son únicamente vulnerables a la tuberculosis y tienen diferencias bien reconocidas en las funciones inmunes adaptativas y regulatorias en comparación con los niños mayores, determinar el impacto de la suplementación con vitamina D₃ en la prevención de la infección por Mtb y la tuberculosis en este grupo de edad sigue siendo una prioridad.

Las consecuencias de la desnutrición sobre la morbilidad y mortalidad infantil por enfermedades infecciosas son bien reconocidas. La comunidad investigadora debe continuar esforzándose por comprender los mecanismos que predisponen a los niños desnutridos a la infección y cómo la infección compromete aún más las reservas nutricionales tanto en forma aguda como a largo plazo.

Debe priorizarse el inicio de estudios longitudinales durante la primera infancia y/o el embarazo que desenreden las interacciones complejas entre el estado nutricional, la inmunidad del huésped y el riesgo de enfermedad y resultados de enfermedades a partir de patógenos específicos.

La ruptura del círculo vicioso entre desnutrición e infección requerirá nuevas intervenciones que restauren la homeostasis inmune para promover la defensa del huésped a lo largo de la vida ante una diversidad de patógenos.

Los niños desnutridos son más vulnerables a los patógenos infecciosos y tienen más probabilidades de morir por complicaciones relacionadas con la infección.

La desnutrición no solo afecta el crecimiento y la vulnerabilidad a infecciones, sino que puede asociarse con retraso cognitivo, introduciendo desventajas que pueden persistir en la edad adulta.

A pesar de la fuerte evidencia de asociación entre desnutrición, infección y mayor riesgo de muerte en niños pequeños como se describe en este artículo, los hechos que impulsan esta vulnerabilidad no son bien comprendidos.

Se requieren nuevos estudios para comprender los mecanismos que predisponen a los niños desnutridos a la infección y cómo la infección compromete aún más las reservas nutricionales, y para evaluar las interacciones complejas entre nutrición, inmunidad e infección a fin de facilitar la restauración de la homeostasis inmune y preservar la salud de los niños pequeños.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol