Normalmente los niños con enfermedades críticas no pueden ser alimentados por vía oral, y como resultado después de unos días se desarrolla un déficit pronunciado de macronutrientes. Este déficit de macronutrientes se ha asociado con infecciones, debilidad, ventilación mecánica prolongada y retraso en la recuperación.1-3 Con el fin de prevenir o limitar el desarrollo de este déficit de macronutrientes, las guías actuales, que se basan en gran parte en estudios pequeños con criterios indirectos de valoración y opinión de expertos, aconsejan a los proveedores de atención iniciar el soporte nutricional poco después del ingreso del niño a la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCI).4-6
La vía preferida para la administración de soporte nutricional en la UCI pediátrica es la sonda nasogástrica, 7 pero la nutrición enteral a menudo se retrasa o se interrumpe.8,9 Como la nutrición debe ser igual a las necesidades basales y metabólicas, en los niños debe permitir el crecimiento, los niños requieren relativamente más macronutrientes que los adultos. Por lo tanto, el estándar actual de cuidados intensivos pediátricos es cumplir con estos requisitos tempranamente.7, 10 Cuando falla la nutrición enteral, se recomienda nutrición parenteral, 5,6 pero las prácticas actuales de nutrición en la UCI pediátrica varían debido a las preocupaciones acerca de la sobredosis de la nutrición parenteral.8, 11
Hay gran escasez de ensayos de potencia adecuada, aleatorizados y controlados que aborden los efectos de la nutrición parenteral en los resultados clínicos de niños críticamente enfermos.12 Con respecto a los adultos críticamente enfermos, los ensayos recientes, grandes, aleatorizados y controlados han puesto en duda el beneficio de la nutrición parenteral temprana 13-15 por lo tanto, en este ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado y controlado, se investigó si una estrategia de retraso o retención de la nutrición parenteral hasta el día 8 (nutrición parenteral tardía) en la UCI pediátrica es clínicamente superior a la práctica actual de nutrición parenteral temprana.
Métodos
Diseño y Supervisión
El ensayo de nutrición parenteral temprana versus tardía en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (The Early versus Late Parenteral Nutrition in the Pediatric Intensive Care Unit -PEPaNIC) fue un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado, de superioridad de grupos paralelos.16 La junta de revisión institucional en cada sitio participante aprobó el protocolo.16 El primero y el último de los autores dan fe de la fidelidad del protocolo del estudio y de la exactitud e integridad del reporte de datos.
Desde el 18 de junio de 2012 hasta el 27 de julio de 2015, todos los niños (de recién nacidos a término a niños de 17 años de edad) que fueron admitidos a alguno de las UCI pediátricas participantes fueron elegibles para su inclusión si se esperaba una internación de 24 horas o más en la UCI, si tenían una puntuación en la Herramienta de Evaluación de Riesgo en el estado nutricional y el crecimiento (Screening Tool for Risk on Nutritional Status and Growth - STRONGkids) de 2 o más (con una puntuación de 0 indica bajo riesgo de desnutrición, una puntuación de 1 a 3 indica un riesgo medio, y una puntuación de 4 a 5 indica un alto riesgo), 17 y si no se cumplían ninguno de los criterios de exclusión. Se solicitó el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales antes de la internación electiva en la UCI pediátrica. Para las admisiones de emergencia, se solicitó el consentimiento dentro de las 24 horas de la admisión del niño en la UCI pediátrica.
En cada centro, los pacientes elegibles consecutivos, fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento en una relación 1: 1. El ocultamiento de grupo de asignación se aseguró mediante el uso de un sistema de centro de aleatorización computarizado. La aleatorización se estratificó en bloques permutados de 10 de acuerdo con la edad (<1 año o ≥1 año) y el diagnóstico en la admisión (médico-neurológico, médico-otro, quirúrgico-cardíaco, quirúrgico-otro). El tamaño del bloque era desconocido para el médico y para los equipos de investigación. Los evaluadores de resultados e investigadores que no estaban directamente implicados en la atención de los pacientes de la UCI no tenían conocimiento del tratamiento asignado.
Un panel independiente y dos monitores planearon realizar dos análisis internos de los criterios de valoración seguros, uno luego de que se hubieran enrolado 480 pacientes y el segundo luego de que se hubieran enrolado el 50 % de los pacientes. El comité indico que el reclutamiento podría continuar hasta su finalización.
Procedimiento
Todos los centros participantes utilizaban la nutrición parenteral temprana como el estándar de cuidado. Entre los pacientes asignados para recibir nutrición parenteral temprana, la misma se inició dentro de las 24 horas después de ingreso en la UCI pediátrica. La dosis y la composición variaba de acuerdo con las guías locales, 16 la nutrición parenteral se utilizó para complementar cualquier nutrición enteral que se hubiera proporcionado, con meta hacia el cumplimento local de los objetivos de macronutrientes y calóricos. Entre los pacientes asignados al grupo de nutrición parenteral tardía, la misma fue retenida hasta la mañana del día 8 en la UCI pediátrica. Al grupo de nutrición parenteral tardía se le administró una mezcla de dextrosa al 5% por vía endovenosa y solución salina para que coincida con la cantidad de fluido endovenoso que se administró en el grupo de nutrición parenteral temprana.16 Cuando los niveles de glucosa en sangre se redujeron espontáneamente por debajo de 50 mg por decilitro (2,8 mmol por litros) en el grupo de nutrición parenteral tardía, la solución estándar de dextrosa al 5% fue sustituida por una solución de dextrosa al 10% hasta que los niveles de glucosa en sangre superaron los 80 mg por decilitro (4,4 mmol por litro) y se mantuvo estable.16
En ambos grupos de estudio, la nutrición enteral se inició tempranamente y se incrementó de acuerdo con las guías locales. Ambos grupos de estudio también recibieron micronutrientes endovenosos (oligoelementos, minerales y vitaminas) a partir de los 2 días y continuando hasta que la nutrición enteral proporcionada alcanzó el 80% de los objetivos calóricos. A partir de la mañana del día 8 en la UCI pediátrica, se proporcionó nutrición parenteral complementaria para los pacientes de ambos grupos que aún no estaban recibiendo el 80% de la meta calórica por vía enteral.
En Lovaina, Bélgica, se inició en ambos grupos una infusión de insulina para apuntar los niveles de glucosa en sangre de 50 a 80 mg por decilitro (2,8 a 4,4 mmol por litro) en los lactantes (<1 año de edad) y 70 a 100 mg por decilitro (3.9 a 5,6 mmol por litro) en niños (≥1 años de edad). En Rotterdam, los Países Bajos, todos los pacientes recibieron una infusión de insulina diseñada para lograr niveles de glucosa en sangre de 72 a 145 mg por decilitro (4,0 a 8,0 mmol por litro), con la excepción de pacientes con lesión cerebral traumática, para los que el objetivo era 108 (6,0 mmol por litro) a 145 mg por decilitro. En Edmonton, Canadá, los pacientes recibieron una infusión de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre superaban los 180 mg por decilitro (10,0 mmol por litro). No se fijó límite inferior específico.
Recopilación de datos
Los datos de todos los pacientes se almacenaron en una base de datos registrada que fue cerrada 90 días después de la inscripción del último paciente. Debido a que la asignación del tratamiento afectó el nivel de glucosa en sangre durante las primeras 24 horas después del ingreso, como era esperado, el score de Riesgo de Mortalidad Pediátrica, no se podía utilizar para dar cuenta de la gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, y el score de Disfunción Orgánica Logística (Pediatric Logistic Organ Dysfunction - PELOD) (cuyo rango va de 0 a 71, las puntuaciones más altas indican enfermedad más grave) fue utilizado en su lugar. El riesgo de malnutrición al ingreso se cuantificó con el uso de los scores STRONGkids score.17
La determinación de la presencia de infección al ingreso en la UCI pediátrica o infección adquirida después de la aleatorización se basó en la opinión de consenso de dos especialistas en enfermedades infecciosas, que hicieron su decisión sobre la base de las guías en el protocolo de estudio, 13 ambos especialistas estaban al tanto de las tareas del grupo de estudio. Durante el tiempo que los pacientes estaban en la UCI, se mantuvieron registros diarios en relación con todos los procedimientos, tratamientos, nutrición proporcionada, y los resultados de los análisis de laboratorio. La información sobre el estado vital a los 90 días se obtuvo de los registros nacionales de mortalidad, sistemas de información hospitalarios, y redes regionales de pediatras y médicos generales.
Criterios de valoración
Los dos criterios de valoración primarios fueron nuevas infecciones adquiridas durante la estancia en la UCI y la duración de la dependencia de cuidados intensivos, que se ajustó por cinco factores de riesgo basales pre-especificados (grupo de diagnóstico, grupo de edad, gravedad de la enfermedad, riesgo de desnutrición y centros de tratamiento).16 Entre los pacientes con una nueva infección, la duración del tratamiento antibiótico se comparó entre los grupos de estudio. La duración de la dependencia de cuidados intensivos se cuantificó como el número de días en la UCI pediátrica, y como el tiempo para dar el alta con vida en la UCI pediátrica, para dar cuenta de la muerte como riesgo competitivo.
El alta de la UCI pediátrica fue definida a priori como el momento en que un paciente estaba listo para el alta de la UCI (es decir, que ya no era necesario o que ya no estaba en riesgo de requerir soporte de órganos vitales).16 Los criterios de valoración secundarios fueron la muerte durante los primeros 7 días en la UCI pediátrica, durante el total de la estancia en la UCI pediátrica, durante la estancia índice en el hospital, y a los 90 días del ingreso en la UCI pediátrica y la asignación al azar; el número de pacientes con hipoglucemia (nivel de glucosa <40 mg por decilitro [2,2 mmol por litro]); y el número de reingresos a la UCI pediátrica dentro de las 48 horas después del alta. Los resultados secundarios de eficacia fueron el tiempo final (en vida) hasta el destete de la ventilación mecánica, la duración del soporte mecánico o farmacológico, la proporción de pacientes que recibieron terapia de reemplazo renal, los marcadores de disfunción hepática e inflamación, y el tiempo (en vida) hasta el alta del hospital.
Análisis estadístico
Se calculó que con una muestra de 1.440 pacientes (aproximadamente 720 pacientes por grupo), el estudio tendría al menos un 70% de potencia para detectar la tasa a 5 puntos porcentuales más baja de nuevas infecciones en el grupo de nutrición parenteral tardía que en el grupo de nutrición parenteral temprana, suponiendo una tasa estimada de 20% en el grupo de nutrición parenteral temprana, con el uso de la prueba de dos colas a una tasa de error alfa del 5%. Todos los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratar.
Las variables se resumieron como frecuencias y porcentajes, medianas y rangos intercuartil, o medias y error estándar. Las comparaciones univariables se realizaron con la prueba de chi-cuadrado (prueba exacta de Fisher) y la prueba de Wilcoxon ranksum. Se utilizó Kaplan-Meier para ilustrar los efectos del tiempo hasta el evento con univariables significativas que fueron analizados por medio de pruebas de log-rank. El tamaño del efecto-tiempo hasta el evento se estimó con el uso de análisis de Cox de riesgos proporcionales, con datos censurados a los 90 días. Para tener en cuenta la muerte como riesgo competitivo para los resultados relacionados con la duración de la atención, los datos para los no sobrevivientes fueron censurados en 91 días (es decir, más allá de la fecha de la censura de los datos para todos los sobrevivientes).
Estos resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se evaluaron en forma univariable y con el ajuste de los factores de riesgo de referencia (grupos de diagnóstico, grupo de edad, gravedad de la enfermedad, el riesgo de desnutrición, y un centro de tratamiento). El análisis multivariable ajustado del efecto de la intervención en los resultados dicotomizadas se realizó con el uso de regresión logística.
Todos los valores de p son dos caras, y se consideró un valor de p inferior a 0,05 para indicar la significación estadística. No se hicieron correcciones para comparaciones múltiples. Debido a que los puntos finales de eficacia no se evaluaron en los análisis intermedios, se requiere ningún ajuste de la P valor umbral para la significación.
Para determinar si el efecto de la intervención sobre los criterios de valoración primarios fue influenciado por los factores de riesgo de referencia, los valores de p para la interacción se calcularon con el uso de análisis de regresión logística multivariable y análisis multivariable de Cox de riesgo proporcional con un umbral de significación del conjunto de interacción a P <0,10. Todos los análisis se realizaron con el uso de software JMP, versión 11.2.0 (SAS Institute).
RESULTADOS
Pacientes
Un total de 1440 pacientes fueron sometidos a aleatorización y se incluyeron en el análisis. Al inicio del estudio, las características de los pacientes fueron similares en los dos grupos.
Resultados primarios
La tasa de adquisición de una nueva infección fue de 7,8 puntos porcentuales más baja (95% intervalo de confianza [IC], 04/02 a 11/04) entre los niños que recibieron nutrición parenteral tardía que entre los niños que recibieron nutrición parenteral temprana (tasa de probabilidad ajustada 0,48; CI 95%, 0,35 a 0,66). Este resultado se debió principalmente al hecho de que un menor número de pacientes en el grupo de nutrición parenteral tardía adquirieron una infección de la vía respiratoria o del torrente sanguíneo. La nutrición parenteral tardía también se asoció con una menor estadía en la UCI pediátrica en una media de 2,7 días (IC del 95%, 1,3 a 4.3), con una mayor probabilidad de un alta mas precoz con vida de la UCI pediátrica en cualquier momento (índice de riesgo ajustado, 1,23; IC del 95%, 1,11 a la 1.37).
No hubo interacciones significativas (P <0,10) entre la asignación del tratamiento y cualquiera de los factores de riesgo pre-especificados. Sin embargo, para la interacción entre la asignación del tratamiento y el riesgo de desnutrición, el valor de p fue de 0,11, con una menor probabilidad de infecciones con nutrición parenteral tardía que con la nutrición parenteral temprana entre los niños con alto riesgo de desnutrición (odds ratio, 0,28; IC del 95%, 0,10 a la 0,70) que entre los de riesgo medio de desnutrición (odds ratio, 0,54; IC del 95%, 0,38 a la 0,76). También hubo una mayor probabilidad de una descarga anterior con vida de la UCI pediátrica con nutrición parenteral tardía entre los niños con alto riesgo de desnutrición (riesgo ratio, 1,61; IC del 95%, 1.12 a 2.31) que entre los niños en situación de riesgo medio de la desnutrición (razón de riesgo: 1,19; IC del 95%, 1,06 a la 1.33) (p = 0,19 para la interacción).
Del mismo modo, no hubo interacción significativa entre la asignación de tratamiento y el grupo de edad. Un análisis de subgrupos post hoc de 209 neonatos de término menores de 4 semanas de edad en el momento de inclusión en el estudio reveló que los beneficios de la nutrición parenteral tardía fueron similares o superiores a los de los niños de 4 semanas de edad o mayores (razón de probabilidad de nuevas infecciones, 0,47 [IC del 95% , 0,22 a 0.95] entre recién nacidos y 0,48 [95% CI, 0,33 a 0,69] entre los niños mayores; P = 0,99 para la interacción; razón de riesgo de la posibilidad de la descarga en vivo antes de la UCI pediátrica, 1,73 [IC del 95%, 1,27 a 2.35] entre los recién nacidos vs. CI 1.17 [95%, 01/04 a 01/31] entre los niños mayores; P = 0,03 para la interacción). Además, el efecto de la nutrición parenteral tardía en los resultados primarios no fue modificado después del ajuste de la cantidad de nutrición enteral proporcionada.
Los resultados secundarios
La mortalidad fue similar en los dos grupos en todos los puntos especificados previamente. El porcentaje de pacientes con un episodio de hipoglucemia (nivel de glucosa <40 mg por decilitro) fue mayor en el grupo que recibió nutrición parenteral tardía que en el grupo que recibió nutrición parenteral temprana. El ajuste por hipoglucemia no alteró el tamaño del efecto de la nutrición parenteral tardía en los resultados primarios (razón de probabilidad de una nueva infección, 0,45 [IC del 95%, 0,32 a la 0,62] y la razón de riesgo ajustada para la probabilidad de un alta mas pronta de la UCI pediátrica, 1,26 [IC del 95%, 1,13 a la 1.41]). Las tasas de reingreso a la UCI pediátrica dentro de las 48 horas después del alta y de la ocurrencia de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos de estudio.
La duración de la asistencia respiratoria mecánica fue más corta y la probabilidad de ser destetados mas precozmente de la misma fue mayor en los pacientes que recibieron nutrición parenteral tardía que entre los que recibieron nutrición parenteral temprana, mientras que no hubo diferencias significativas entre los grupos en la duración de soporte hemodinámico. Después del ajuste de los factores de riesgo pre especificados, la nutrición parenteral tardía también se asoció con una menor necesidad de terapia de reemplazo renal. Los niveles pico de bilirrubina total en plasma fueron mayores en el grupo de nutrición parenteral tardía que en el grupo de nutrición parenteral temprana durante los primeros 7 días en la UCI pediátrica y durante la duración de la estadía en la UCI pediátrica, mientras que los niveles plasmáticos pico de gamma-glutamil y fosfatasa alcalina fueron mayores con la nutrición parenteral temprana.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en los resultados de otras pruebas hepáticas. Aunque hubo menos nuevas infecciones con la nutrición parenteral tardía que con la nutrición parenteral temprana, los niveles pico en plasma de proteína C reactiva fueron más altos con nutrición parenteral tardía durante los primeros 7 días en la UCI pediátrica. La duración media de la estadía hospitalaria índice fue de 4,1 días más corta (IC del 95%, 1.4 a 6.6), y la probabilidad de un alta mas pronta del hospital fue mayor (razón de riesgo ajustada 1,19; 95% CI, 1,07 a la 1.33) en el grupo de parenteral tardía. Este efecto de la nutrición parenteral tardía siguió siendo significativo cuando cualquier estadía adicional eventual en un hospital de transferencia o derivación se ha tenido en cuenta. Los ajustes por hipoglucemia o de la cantidad de la nutrición por vía enteral administrada no alteró el efecto de la nutrición parenteral tardía en ninguno de los resultados secundarios.
Discusión
Los resultados del presente ensayo mostraron que la retención o retraso de la nutrición parenteral durante 1 semana en la UCI pediátrica fue clínicamente superior a la que proporciona la nutrición parenteral temprana; la nutrición parenteral tardía dio lugar a un menor número de nuevas infecciones, una duración más corta de dependencia de cuidados intensivos, y una estancia hospitalaria más corta. La superioridad clínica de la nutrición parenteral tardía se demostró con independencia del diagnóstico, la gravedad de la enfermedad, el riesgo de desnutrición, o la edad del niño.
La observación de que niños en estado crítico en el más alto riesgo de desnutrición fueron los más beneficiados con la retención de la nutrición parenteral temprana fue inesperada. Sin embargo, este hallazgo fue reforzado por el aparentemente mayor beneficio de esta estrategia para los recién nacidos críticamente enfermos que para los niños mayores. De hecho, el inicio inmediato de la nutrición se recomienda actualmente para los recién nacidos, ya que se considera que tienen reservas metabólicas más bajas.7
Los beneficios de la nutrición parenteral tardía fueron evidentes independientemente de la variabilidad en la atención nutricional y el manejo de la glucosa en sangre entre los centros participantes. La nutrición parenteral tardía ha dado lugar a más casos de hipoglucemia de los que se observaron con la nutrición parenteral temprana, pero esta tasa más alta no afectó el efecto general de la intervención sobre el resultado. Además, en estudios anteriores, estos breves episodios de hipoglucemia en niños críticamente enfermos o prematuros o recién nacidos de término no mostraron tener un efecto negativo en los resultados neurocognitivos a largo plazo. 19-21
El hallazgo de que la tasa de nuevas infecciones fue sustancialmente menor con la nutrición parenteral tardía que con la nutrición parenteral temprana, pero que la tasa de inflamación (como se indica por los niveles plasmáticos elevados de proteína C reactiva) fue superior ilustra la limitación de criterios indirectos de valoración en estudios clínicos. 22-26 Como fue visto en un estudio previo que involucra a adultos, los niveles plasmáticos de γ-glutamil y fosfatasa alcalina fueron más bajos en los niños que recibieron nutrición parenteral tardía que en los que recibieron nutrición parenteral temprana, un hallazgo que fue sugestivo de menos colestasis en los niños en el grupo de nutrición parenteral tardía.13,27,28 Sin embargo, la nutrición parenteral tardía dio lugar a mayores niveles de bilirrubina en plasma que hizo la nutrición parenteral temprana en aquellos niños críticamente enfermos, igual que en pacientes adultos, lo que proporciona un mayor apoyo para el concepto de que los aumentos en los niveles de bilirrubina en plasma en respuesta a la enfermedad crítica pueden ser parcialmente adaptivos.29
Los mecanismos subyacentes de los beneficios clínicos observados cuando hay un déficit sustancial de macronutrientes temprano en la enfermedad crítica en los niños siguen siendo especulativos. La preservación de la autofagia puede jugar un papel, dada su importancia para la inmunidad innata y para el control de calidad en las células con una vida media larga, como las miofibras.30-32 Una limitación de este estudio es que los pacientes, sus padres y el personal que proporciona cuidados intensivos estaban al tanto de las asignaciones de tratamiento. Sin embargo, los evaluadores de resultado y cuidadores en las salas de pediatría no estaban al tanto de las asignaciones de tratamiento. La fortaleza del estudio es su validez externa, dado el diseño del estudio multicéntrico. En conclusión, en niños críticamente enfermos, la retención de la nutrición parenteral durante 1 semana, mientras los micronutrientes se administran por vía endovenosa, fue clínicamente superior a proporcionar nutrición parenteral temprana insuficiente para complementar la nutrición enteral.
COMENTARIO
El momento óptimo de introducción de la nutrición parenteral ha sido un tema de discusión entre los responsables de cuidados intensivos. Estudios recientes en adultos han generado controversias con respecto al momento de inicio de la nutrición parenteral en los adultos. Sin embargo este tema no está del todo claro en niños críticamente enfermos en quienes no se ha dudado en introducir tempranamente la alimentación parenteral considerando el aumento del gasto metabólico basal.
Por tal motivo se ha realizado este estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de niños gravemente enfermos para investigar si la retención de la nutrición parenteral (nutrición parenteral tardía) fue clínicamente superior a proporcionar nutrición parenteral temprana. Cabe señalar que en ambos grupos se proporcionaron micronutrientes por vía intravenosa.
Aunque la mortalidad fue similar en los dos grupos, el porcentaje de pacientes con una nueva infección fue superior en el grupo que recibió nutrición parenteral temprana.
En el grupo que recibió nutrición parenteral tardía se observó mayor probabilidad de un alta más pronta, menor estadía en UCI y hospitalaria general, menor tiempo de asistencia respiratoria y menor proporción de pacientes que requirieron terapia de reemplazo renal. La nutrición parenteral tardía también se asoció con niveles más bajos de γ-glutamil y fosfatasa alcalina y niveles mayores de bilirrubina y proteína C reactiva.
Se ha concluido que en los niños gravemente enfermos, la retención de la nutrición parenteral durante 1 semana en la UCI fue clínicamente superior a proporcionar una nutrición parenteral temprana.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo