Introducción
La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro son frecuentes durante el embarazo, con una prevalencia estimada del 30% al 50% y del 15% al ??20%, respectivamente.1 Las demandas de hierro aumentan en el embarazo para apoyar el crecimiento del feto y la placenta y expandir la masa de glóbulos rojos materna.2
La ferropenia severa en la madre puede provocar deficiencia neonatal de hierro, pudiendo llevar a déficit cognitivo y conductual en el niño.3,4 Estudios de suplementación materna con hierro y riesgo en la descendencia de trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno del espectro autista (TEA), han dado resultados variables.5,6
A menudo, el TEA coexiste con trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) y discapacidad intelectual (DI).7,8 Esta presentación comórbida podría ser el resultado de causas compartidas que involucran factores hereditarios y no heredables que ocurren durante ventanas relevantes del desarrollo neurológico.9-11 El objetivo de este estudio fue examinar la asociación entre la anemia prenatal materna y el riesgo de TEA, TDAH y DI en la descendencia.
Métodos
> Población de estudio
Se utilizaron datos de la Cohorte Juvenil de Estocolmo, una cohorte prospectiva basada en registros de individuos nacidos y resididos en Estocolmo. Se incluyeron todos los individuos no adoptados nacidos del 1 de enero de 1987 al 31 de diciembre de 2010 en Suecia, con un registro completo en el Registro Médico de Nacimientos y con residencia en Estocolmo por más de 4 años. Se excluyeron los individuos afectados por un trastorno congénito asociado con DI (por ejemplo, Síndrome de Down).13
> Determinación de casos
Se consideraron 3 resultados potencialmente superpuestos: cualquier TEA, cualquier TDAH y cualquier DI. También se consideraron 5 resultados mutuamente excluyentes: solo TEA (sin TDAH ni DI), solo TDAH (sin TEA o DI), DI sin TEA (sin TEA, pero sin excluir TDAH), TEA con DI (sin excluir TDAH) y TEA con TDAH (sin DI).
> Anemia
La anemia materna se definió mediante el código diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades como una anemia que complica el embarazo o una anemia por deficiencia de hierro registrada hasta 1 año calendario antes del nacimiento de la persona índice registrada en el Registro Médico de Nacimientos y en el Registro Nacional de Pacientes.
El nivel de hemoglobina se examina un mínimo de 3 veces durante el embarazo (aproximadamente en las semanas gestacionales 10, 25 y 37), con mediciones adicionales según necesidad. Para determinar las ventanas críticas de exposición, se consideró la primera fecha de diagnóstico de anemia en relación al período gestacional de embarazo.
La semana gestacional al momento del diagnóstico no pudo establecerse para 1286 mujeres (4,2% de las mujeres que recibieron diagnóstico de anemia).
> Análisis estadístico
Para examinar la asociación entre anemia materna y riesgo de TEA, TDAH y DI en la descendencia, el modelo 1 se ajustó solo para sexo y año de nacimiento. El modelo 2 representó el sexo; año de nacimiento; nivel educativo y socioeconómico de los padres; país materno de origen, índice de masa corporal (IMC) materno, edad, antecedentes psiquiátricos, e infección durante el embarazo; parto múltiple; e intervalo entre embarazos (IEE).
Este análisis se repitió después de clasificar la exposición por tiempo de diagnóstico materno de anemia: diagnóstico temprano de anemia (≤30 semanas), diagnóstico tardío de anemia (> 30 semanas), o sin anemia (referencia). Se seleccionó el primer punto de corte que incluyó casos de TEA, TDAH y DI para permitir análisis ajustados.
Dado que la prevalencia de anemia materna fue considerablemente menor antes de 1997 indicando un potencial sub-diagnóstico,20 se repitió el análisis principal después de la estratificación por año de nacimiento (<1997 o ≥1997).
Además, las asociaciones entre la anemia materna y los trastornos del neurodesarrollo en la descendencia pueden ser confusas por factores no observados, como la responsabilidad genética compartida. Para evaluar esta posibilidad, se compararon los hermanos expuestos a anemia con los no expuestos en términos de riesgo de TEA, TDAH o DI, con ajuste por factores que a menudo no son compartidos por ellos: sexo, año de nacimiento e IEE.
La anemia materna puede conducir a resultados obstétricos adversos,21 que a su vez pueden estar asociados con un mayor riesgo de TEA, TDAH y DI. Se examinó esta situación mediante las siguientes covariables: tamaño para la edad gestacional (pequeño para la edad gestacional o puntaje z ≤ −2; grande para la edad gestacional o puntaje z ≥ 2; o normal), bajo puntaje de Apgar (<7) 5 minutos después del nacimiento (sí o no), cesárea (sí o no) y edad gestacional al nacer (<37 semanas, 37-42 semanas, o > 42 semanas).
El nacimiento pretérmino con menos de 37 semanas se categorizó para indicar si el parto comenzó espontáneamente o estaba médicamente indicado (inducción o cesárea). Se realizó un análisis de mediación para explorar los mecanismos por los cuales la anemia puede estar asociada con un aumento del riesgo de TEA, TDAH y DI, estimando relaciones directas e indirectas.
Como se sospechó un sub-diagnóstico de anemia antes de 1997 y dado que el error de medición no diferencial de la exposición podía sesgar las estimaciones,23 se repitió el análisis de mediación excluyendo los individuos nacidos antes de ese año. Los nacimientos múltiples fueron excluidos del análisis de mediación.
Resultados
Un total de 532.232 niños (272.884 [51,3%] varones) de entre 6 y 29 años de edad al final del seguimiento (edad media [DE] 17,6 [7,1] años) y sus 299.768 madres fueron incluidos en el estudio. En 31.018 embarazos (5,8%), las madres fueron diagnosticadas con anemia.
De estos diagnósticos, 1534 (5.0%) ocurrieron antes de las 30 semanas y 28.198 (90.9%) ocurrieron después de las 30 semanas de embarazo.
El diagnóstico de anemia fue más común entre las madres con sobrepeso y obesidad en comparación con las madres de peso normal, entre las madres mayores de 40 años en comparación con las menores de 25 años, entre madres con antecedentes psiquiátricos, en familias en el quintil de ingresos más alto en comparación con el más bajo, en mujeres primíparas, y en madres con un IEE de más de 5 años en comparación con mujeres multíparas con 2 a 5 años entre embarazos, en partos múltiples, y entre las madres que fueron hospitalizadas por infección durante el embarazo.
En contraste, la anemia de inicio temprano ocurrió con mayor frecuencia en madres con menor nivel de educación, en familias con menos recursos, en madres de bajo peso comparadas con madres de peso normal, y entre madres más jóvenes.
Los niños nacidos de madres con anemia diagnosticada a las 30 semanas o menos tuvieron más probabilidades de nacer prematuros o pequeños para la edad gestacional, mientras que los niños cuyas madres fueron diagnosticadas con anemia con ≥ 30 semanas de embarazo tuvieron más probabilidades de nacer después del término y de ser grandes para la edad gestacional.
En los análisis primarios se observó un pequeño aumento del riesgo de TEA, TDAH y DI en descendientes de madres con anemia en los modelos crudos. Los riesgos también fueron elevados al considerar los grupos diagnósticos mutuamente excluyentes, aunque la asociación no fue estadísticamente significativa para los diagnósticos de DI sin TEA, TEA con DI y TEA con TDAH.
Después de la estratificación por el momento del diagnóstico de anemia, el riesgo de TDAH y de DI se incrementó entre los descendientes de madres con diagnóstico temprano de anemia (≤ 30 semanas) en modelos crudos.
Por el contrario, el riesgo de TDAH y de DI no aumentó entre los descendientes de madres con anemia más tardía (> 30 semanas de embarazo). El riesgo de TEA se asoció tanto con diagnóstico de anemia temprana como tardía, aunque la asociación con la anemia precoz fue más pronunciada.
Cuando se consideraron los grupos diagnósticos mutuamente excluyentes, el diagnóstico temprano de anemia se asoció con mayor riesgo de TDAH, DI sin TEA, y TEA con DI. El riesgo de TEA se incrementó entre los niños de madres con diagnóstico tardío de anemia. En el análisis continuo, se observó un patrón de riesgo decreciente con el diagnóstico de anemia más tardío en la gestación para todos los resultados excepto para el TEA con TDAH.
En modelos ajustados, la combinación de factores socioeconómicos, maternos y del embarazo atenuó las asociaciones entre la anemia materna y los resultados. Después del ajuste, se observó una asociación más fuerte entre el diagnóstico temprano de anemia (≤30 semanas) y el DI sin TEA concurrente.
Aunque la distribución de las covariables varió entre los grupos expuestos y no expuestos y todos se asociaron con riesgo de trastornos del neurodesarrollo, el efecto modulador de cada covariable individual no fue extenso.
En los análisis de sensibilidad, después de la estratificación por año de nacimiento, las asociaciones se mantuvieron muy similares. La excepción fue para el TEA con TDAH, que se asoció con anemia materna solo entre los nacidos antes de 1997.
Aunque hubo un número limitado de hermanos expuestos a anemia materna diagnosticada temprano en el embarazo, este diagnóstico se asoció con un mayor riesgo de TEA y DI en el análisis entre hermanos, con mayor riesgo de TEA y un riesgo similar para DI en comparación con el análisis primario. El riesgo estimado de TDAH fue similar al análisis primario pero con un intervalo de confianza más amplio.
En el análisis de mediación se evaluaron como mediadores las potenciales complicaciones obstétricas asociadas con los resultados de TEA, TDAH o DI y con la anemia diagnosticada temprano en el embarazo, dado que solo la anemia diagnosticada a las ≤ 30 semanas se asoció constantemente con los resultados.
Los resultados obstétricos adversos contabilizaron para una modesta proporción de la asociación entre anemia materna y riesgo de TEA, TDAH, y DI, aunque las estimaciones de la relación indirecta natural no fueron estadísticamente significativas en la mayoría de los casos.
La exclusión de los nacidos antes de 1997 arrojó resultados similares. El nacimiento prematuro fue el mediador más fuerte para todos los resultados, particularmente si fue un parto inducido, representando aproximadamente un tercio de la asociación entre la anemia diagnosticada a las ≤ 30 semanas y el riesgo de TEA, TDAH y DI.
Discusión
Aunque menos prevalente, la anemia diagnosticada precozmente se asoció con un mayor riesgo de TEA, TDAH y DI, incluso en modelos que consideraron factores socioeconómicos, maternos y relacionados con el embarazo como potenciales confusores.
La anemia temprana en el embarazo se asoció más fuertemente con el resultado de DI. Las asociaciones entre anemia precoz en el embarazo y riesgo de TEA y DI también fueron evidentes en los análisis de hermanos. Las complicaciones obstétricas mediaron una proporción modesta del riesgo de trastornos del neurodesarrollo asociados con anemia materna precoz en el embarazo.
Los efectos cognitivos y conductuales a largo plazo de la anemia materna no han sido bien estudiados en humanos, especialmente con respecto a TEA y TDAH. Leonard y col.24 hallaron un riesgo 5 veces mayor de DI severo en la descendencia de madres anémicas.
En un análisis secundario del Proyecto de Colaboración Perinatal se observó una relación dosis-respuesta entre el hematocrito materno durante el embarazo y el coeficiente intelectual de los niños a los 4 y 7 años; las mujeres con anemia moderada tuvieron una probabilidad 59% mayor de tener un hijo con un CI < 70 a los 7 años de edad.25
Algunos estudios pequeños han encontrado un mayor riesgo de TEA asociado con anemia en el lactante,26 que puede ser el resultado de la anemia materna.3
Comparar estudios de suplementación previa5,6 con estos resultados amerita precaución. El estado de anemia no puede extrapolarse de los estudios de suplementación, y en el presente trabajo no se han estudiado los efectos de la ingesta suplementaria de hierro; sin embargo, los resultados apoyarían un papel potencialmente protector del hierro en mujeres embarazadas con respecto al riesgo de trastornos del neurodesarrollo en la descendencia,5 ya que la suplementación con hierro puede prevenir la anemia ferropénica.21 Independientemente de los resultados del neurodesarrollo, la suplementación con hierro en embarazadas se asocia con un menor riesgo de bajo peso al nacer y prematurez.21,27
Existe evidencia de que las necesidades fetales de hierro son priorizadas en relación a las de la madre.30 El feto no está necesariamente expuesto a deficiencia de hierro si la madre tiene anemia, pero puede verse afectado cuando se cruza un umbral y la escasez materna es más severa y duradera.3
Aunque el diagnóstico tardío de anemia pueden ser el resultado de la mayor demanda de hierro por fetos más grandes, las deficiencias nutricionales tempranas representan un fenómeno distinto que conduce a restricción del crecimiento y a mayor riesgo de niños pequeños para la edad gestacional.21
El diagnóstico temprano de anemia se asoció con lactantes nacidos pequeños para la edad gestacional, y el diagnóstico tardío de anemia con lactantes grandes para la edad gestacional. Las tasas más altas de absorción de hierro fetal se producen a partir de las 30 semanas de gestación y en adelante,31 siendo la dotación total de hierro del recién nacido directamente proporcional a su peso de nacimiento.32
Una explicación alternativa podría ser que la anemia diagnosticada en etapas tempranas ocurre durante un período de tiempo más crítico con respecto a los trastornos del neurodesarrollo.
Las asociaciones reportadas aquí podrían ser el resultado de la deficiencia de hierro en el cerebro en desarrollo. El hierro es necesario para un número de procesos de desarrollo, como la mielinización y la arborización dendrítica,4 y para la síntesis de neurotransmisores monoamina,4 que están implicados en la etiología del TEA y el TDAH.33,34
Dado que la hemoglobina eritrocitaria es esencial para el transporte de oxígeno, el suministro de oxígeno al feto en desarrollo puede estar limitado en madres anémicas, pudiendo asociarse con un mayor riesgo de hipoxia. Alternativamente, los resultados obstétricos adversos (principalmente la prematurez) causados ??por la anemia materna21 podrían mediar la asociación.
Las fortalezas de este estudio incluyeron la recolección prospectiva de datos en registros poblacionales de alta calidad, la consideración de múltiples trastornos del neurodesarrollo comunes como resultados, y la integración de la evidencia de la comparación entre hermanos con la evidencia de los modelos de regresión multivariable para abordar el problema de posibles factores confusores residuales.35,36
Con respecto a las limitaciones, siguió existiendo una posibilidad de confusión residual, por ejemplo por otras deficiencias dietéticas asociadas con anemia.37 Los autores también se vieron limitados en la determinación de posibles infecciones durante el embarazo y no pudieron examinar específicamente infecciones conocidas por ser perjudiciales para el sistema nervioso en desarrollo (ej., toxoplasma gondii, virus de la rubéola, citomegalovirus y virus del herpes simple, entre otros).38,39
Además, la anemia causada por deficiencia de hierro no pudo ser separada de otras causas; si bien la ferropenia durante el embarazo es la explicación más plausible de estos resultados, la anemia, independientemente de su causa, también puede afectar el neurodesarrollo. Por otro lado, no se pudo identificar el verdadero inicio de la deficiencia de micronutrientes y la posterior duración de la anemia, así como el tiempo y la efectividad del tratamiento.41,42
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Conclusiones En este estudio, la anemia diagnosticada a las ≤ 30 semanas de embarazo se asoció con un riesgo ligeramente mayor de TEA y TDAH y mayor riesgo de DI en la descendencia, lo que sugiere que la exposición a la anemia temprano en la gestación puede afectar negativamente el neurodesarrollo del niño. Dado que la deficiencia de hierro y la anemia son comunes entre las mujeres en edad fértil, estos hallazgos parecen enfatizar la importancia de la detección temprana del estado del hierro y el asesoramiento nutricional en la atención prenatal. |