La esquizofrenia es una enfermedad que genera una discapacidad significativa. En la actualidad se considera que el origen de la esquizofrenia tiene lugar durante el neurodesarrollo. En un principio, se propuso la existencia de un evento prenatal que afecta el proceso de maduración cerebral normal y genera la enfermedad con posterioridad.

Luego, la realización de investigaciones adicionales permitió observar que este modelo estático o “de un golpe” no resulta útil para explicar los cambios del volumen cerebral asociados con la evolución de la esquizofrenia, entre otras características.

Más adelante, se propuso un modelo “de dos golpes” con el fin de mejorar la interpretación de la enfermedad. No obstante, la investigación de la naturaleza del segundo golpe permitió apreciar que esta teoría también era insuficiente para explicar la heterogeneidad neuroanatómica de la esquizofrenia.

Los autores consideran que la teoría binaria de “los dos golpes” es una simplificación de la fisiopatología de la esquizofrenia. En cambio, se propone un modelo de múltiples golpes en el cual interactúan factores relacionados con el neurodesarrollo, en el cual se ven reflejados los componentes genéticos, sociales y ambientales que contribuyen a la aparición de la esquizofrenia.

Los factores que actúan como “segundo golpe” en el contexto de esta teoría pueden actuar en diferentes momentos del neurodesarrollo e interactuarían con los factores de riesgo genético.

Es decir, podrían funcionar como factores de vulnerabilidad que tienen un efecto individual limitado, pero si actúan en conjunto con otros factores de susceptibilidad, en un determinado momento del neurodesarrollo, alcanzan un nivel de magnitud suficiente para favorecer la aparición de la esquizofrenia.

Los factores de vulnerabilidad se vinculan con la nutrición, la exposición perinatal a la vitamina D, la activación de retrovirus endógenos, el tabaquismo, el cociente intelectual, el antecedente de trauma y el consumo de marihuana, entre otros.

En el presente estudio se evaluaron los factores que otorgan vulnerabilidad para padecer esquizofrenia, su neurobiología y el papel que ocuparían al considerar la teoría “de múltiples golpes” relacionada con la fisiopatología de la esquizofrenia. También se evaluaron estrategias de prevención que podrían disminuir el efecto de algunos de los factores mencionados.

La información considerada fue obtenida mediante una búsqueda de estudios efectuada en la base de datos Pubmed.

El consumo de marihuana tiene lugar principalmente durante la adolescencia y constituye un factor potencial de vulnerabilidad no genética para la aparición de esquizofrenia. Según los datos disponibles, los individuos que consumen marihuana presentan un aumento del riesgo de psicosis de hasta un 40%, aun al tener en cuenta la personalidad premórbida, el hábito de fumar y el desempeño social y laboral. Además, se informó una asociación de tipo dosis-respuesta entre el nivel de consumo y el riesgo de esquizofrenia.

No se cuenta con información concluyente acerca del efecto de la marihuana sobre los síntomas y el curso de la enfermedad. Se sugirió que el consumo de marihuana empeora el cuadro clínico en pacientes esquizofrénicos, en tanto que otros autores indicaron una mejoría del desempeño social y cognitivo.

Hasta el momento no es posible definir el efecto de la marihuana sobre la integridad estructural cerebral. Es posible que el consumo de marihuana se asocie con una alteración del hipocampo y la amígdala, lo cual coincide con lo observado en pacientes esquizofrénicos.

El trauma infantil constituye un factor potencial de vulnerabilidad para la aparición de esquizofrenia. En general, se considera que existe una asociación entre la gravedad del trauma y la gravedad de la sintomatología, aunque la mayoría de los estudios al respecto son retrospectivos, lo cual impide la identificación de asociaciones causales.

Además, se informó que el tipo de trauma no influye sobre el nivel de riesgo de psicosis. El antecedente de trauma infantil también se asoció con un nivel mayor de gravedad de los síntomas positivos y con la disminución de la probabilidad de remisión de dichos síntomas.

Este último hallazgo se debería, en parte, al aumento de la actividad de eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, aunque es necesario contar con más información al respecto. El factor neurotrófico derivado de cerebro (brain derived neurotrophic factor [BDNF]) también podría explicar la asociación entre el trauma infantil y la esquizofrenia.

Según lo informado, la exposición al trauma disminuye los niveles de BDNF y dicha disminución se observa en pacientes esquizofrénicos. Si bien existen numerosas cuestiones por resolver, el trauma infantil conferiría un nivel significativo de vulnerabilidad para padecer la enfermedad en presencia de otros factores predisponentes.

La hostilidad social actúa durante diferentes etapas del neurodesarrollo y genera estrés, lo cual favorecería la aparición de esquizofrenia. Esto se observa en individuos marginalizados, discriminados o excluidos que tienen un aumento del riesgo para padecer la enfermedad.

En general, estas poblaciones tienen un acceso inadecuado a los servicios de salud, lo cual empeora el cuadro clínico. Por ejemplo, se informó que el riesgo de psicosis es elevado en inmigrantes con bajo nivel socioeconómico y de interacción social. Es posible que esta teoría tenga puntos en común con el trauma infantil.

La malnutrición materna durante el embarazo y antes puede conferir vulnerabilidad para padecer esquizofrenia. Esto podría vincularse con el déficit de micronutrientes como la vitamina D, los folatos y el hierro. Tanto el aumento del nivel plasmático de homocisteína como la anemia materna durante el tercer trimestre se asociaron con un aumento del riesgo de esquizofrenia en la descendencia, aun al tener en cuenta otras variables.

También se propuso que el déficit de folatos induce cambios epigenéticos que consisten en la disminución de la metilación en determinados genes como el que codifica para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (insulin-like growth factor 2 [IGF2]).

Dicho gen interviene en los procesos de maduración y cognición. Otras consecuencias de la malnutrición materna incluyen la obesidad y la diabetes gestacional, cuadros que podrían influir sobre el riesgo de esquizofrenia.

Existen factores ambientales que actúan mediante la activación de retrovirus endógenos humanos y pueden aumentar la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia, aunque la información disponible al respecto es limitada.

Ciertos agentes infecciosos que generan una activación inmunológica pueden afectar la transcripción de estos retrovirus endógenos, en tanto que ciertas copias de dichos retrovirus pueden ser activadas por microorganismos como T. gondii. 

El aumento anormal del nivel de dopamina generaría una saliencia aberrante de los indicios provenientes del entorno

En coincidencia, se informó un aumento de la prevalencia de anticuerpos contra T. gondii en pacientes con esquizofrenia. La activación patogénica de retrovirus endógenos se asocia con la liberación de proteínas que activan la inmunidad innata e inducen la síntesis de citoquinas proinflamatorias.

Como consecuencia, podría observarse neuroinflamación y neurodegeneración. Lo antedicho permite indicar que la activación de retrovirus endógenos generada por factores ambientales puede influir sobre el inicio y la progresión de la esquizofrenia. Es necesario contar con más información al respecto.

El hábito de fumar aumentaría la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia. Su presencia se asocia con cuadros de inicio temprano, adelgazamiento cortical y alteración de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y colinérgico. La exposición prenatal al tabaco también aumentaría el riesgo de psicosis durante la vida adulta.

La prevalencia de tabaquismo es mayor entre los individuos con esquizofrenia en el momento de inicio de la enfermedad en comparación con la población general. Finalmente, se propuso que tanto la edad de inicio del tabaquismo como el nivel de consumo diario de tabaco se asocian con la aparición de experiencias de tipo psicótico.

El cociente intelectual premórbido bajo se asoció con un aumento de la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia, aunque se desconocen los mecanismos implicados en la asociación entre ambos factores. Dicha asociación sería no lineal.

La cognición social es un constructo relacionado con el cociente intelectual que se refiere al modo de pensar de los individuos sobre ellos mismos y los demás en un contexto social. Esta función se asocia con el desemppeño en presencia de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia e incluye los dominios relacionados con el reconocimiento de las emociones, la teoría de la mente y el estilo atribucional.

Los resultados de estudios anteriores indicaron un déficit estable del reconocimiento de las emociones en individuos esquizofrénicos, especialmente a la hora de percibir emociones negativas. Dicho déficit se observó desde el inicio de la enfermedad y se asoció con la disfunción social. Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la naturaleza de la disfunción relacionada con el déficit de reconocimiento de las emociones en pacientes esquizofrénicos.

Es posible que la disfunción dopaminérgica tenga un papel al respecto ya que el aumento del nivel de dopamina en la vía mesolímbica determina la importancia de los indicios provenientes del entorno. El aumento anormal del nivel de dopamina generaría una saliencia aberrante de dichos indicios.

La esquizofrenia es una enfermedad con consecuencias negativas significativas, lo cual indica la importancia de contar con estrategias de prevención. Es sabido que la aplicación de estrategias preventivas durante el pródromo, el inicio y los primeros años de la enfermedad puede disminuir la gravedad posterior.

Debido a la existencia de numerosos factores de vulnerabilidad asociados con la esquizofrenia, la posibilidad de intervenir sobre ellos en forma temprana es considerable.

Es importante considerar que el riesgo de esquizofrenia coincide, en cierta medida, con el riesgo de padecer otras enfermedades psiquiátricas. En consecuencia, las intervenciones preventivas tendrían un beneficio considerable.

Según los resultados de diferentes estudios, las intervenciones preventivas aplicadas en poblaciones de individuos con un riesgo muy elevado de padecer un primer episodio psicótico disminuyen la transición hacia la enfermedad un 50% durante el primer año de seguimiento.

Entre las intervenciones evaluadas se incluyó la prevención del uso de marihuana y del tabaquismo y la mejoría del estilo de vida en las embarazadas. Es necesario comprender mejor los factores que interactúan para aumentar el riesgo de esquizofrenia con el fin de diseñar programas preventivos eficaces.

Los factores de riesgo analizados reflejan la heterogeneidad y la complejidad de la esquizofrenia. Es posible que cada factor confiera un nivel de riesgo diferente y acumulativo, que interactuaría con la vulnerabilidad genética y la etapa de neurodesarrollo que transita cada individuo.

Es necesario contar con más información con el fin de comprender la interacción entre los factores ambientales y genéticos y su influencia sobre la fisiopatología de la esquizofrenia.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica