► Introducción y objetivos

En una primera instancia de la vida, la conectividad neuronal es guiada por factores genéticos. No obstante, tanto el entorno exterior como interior de los individuos se ven representados en forma gradual mediante la modificación de la estructura y la función neuronal, gracias al proceso de neuroplasticidad.

La plasticidad dependiente de la experiencia y la actividad permite que las neuronas y sus conexiones más activas sean estabilizadas y fortalecidas, en tanto que las conexiones menos activas son eliminadas, con lo cual se optimiza la función neuronal.

Lo antedicho permite comprender que la neuroplasticidad no tiene una dirección preestablecida, sino que es un proceso adaptativo que depende de la actividad y la experiencia. Sin embargo, si las experiencias son adversas, se convertirá en un proceso maladaptativo.

De acuerdo con la información obtenida en estudios recientes, existen psicofármacos que afectan en forma directa la plasticidad y reactivan mecanismos críticos que tienen lugar durante el período prenatal, proceso denominado “plasticidad inducida” (PI).

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel de las neurotrofinas, especialmente del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), como mediadoras de la plasticidad y los efectos de las drogas. Además, se analizó el papel de la plasticidad neuronal sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos.

Por último, los autores analizaron la activación de la PI en el cerebro adulto y el efecto terapéutico de la combinación de drogas que generan PI con el entrenamiento, la rehabilitación o la psicoterapia.

► Neurotrofinas y neuroplasticidad

La acción de las neurotrofinas tiene lugar mediante la unión a receptores de las familias Trk y p75. Mientras que las formas más maduras de las neurotrofinas se unen a los receptores Trk y favorecen la plasticidad y la supervivencia neuronal, las proformas de las neurotrofinas generadas a nivel intracelular favorecen la muerte neuronal y la eliminación de sinapsis.

A nivel periférico, la liberación de factores neurotróficos es constitutiva y modula los procesos de crecimiento y supervivencia de las neuronas en desarrollo.

La acción de las neurotrofinas como mediadoras de la plasticidad dependiente de actividad en el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar de un modo particular. De acuerdo con la información disponible, tanto la síntesis como la liberación de BDNF y factor de crecimiento neuronal (NGF) son moduladas por la actividad neuronal.

De hecho, los receptores TrkB son translocados a la membrana celular en presencia de actividad neuronal. En consecuencia, las neurotrofinas cumplen un papel fundamental como mediadoras de la neuroplasticidad dependiente de actividad. La intervención de las neurotrofinas como moduladoras de la neuroplasticidad fue comprendida en estudios sobre la corteza visual en desarrollo. Tanto el NGF como el BDNF favorecen el crecimiento de las dendritas y los axones, así como la formación de las sinapsis. Dicho efecto es dependiente de la actividad neuronal.

El BDNF regula la plasticidad sináptica, proceso que puede estudiarse mediante un modelo de potenciación de largo plazo (long-term potentiation[LTP]). Ante la estimulación de alta frecuencia que induce la LTP puede observarse un aumento de la síntesis de BDNF, que a su vez aumenta la liberación de neurotransmisores. De hecho, el déficit de BDNF y de receptores TrkB se asocia con la ausencia o la disminución de LTP.

No obstante, la sobreexpresión de receptores TrkB inhibe la LTP a nivel de la región CA1 del hipocampo. Esto indica la importancia de dichos receptores en el proceso de LTP. Debe considerarse que la neuroplasticidad involucra efectos tróficos y atróficos y que las neurotrofinas son mediadoras de ambos procesos.

► Neurotrofinas, neuroplasticidad y respuesta a las drogas

Los antidepresivos actúan mediante mecanismos de neuroplasticidad. Todos aumentan la neurogénesis hipocampal

En la actualidad se cuenta con drogas como los antidepresivos que aumentan la síntesis de BDNF o la activación de los receptores TrkB cerebrales. El aumento de la expresión del ARN mensajero codificado por el gen BDNF se ve potenciado al combinar el tratamiento farmacológico con el ejercicio. No obstante, el tratamiento antidepresivo agudo no modula la expresión del BDNF.

El aumento del nivel de BDNF tiene lugar luego de varios días de tratamiento antidepresivo, aunque desde un principio se observa la fosforilación del receptor TrkB mediante la acción de la fosfolipasa C. Es sabido que el estrés crónico puede favorecer la aparición de depresión e inducir atrofia dendrítica, con la consiguiente alteración de las redes neuronales.

La administración de antidepresivos puede contrarrestar dicho efecto mediante un mecanismo que involucra la acción del BDNF. Puede indicarse que los antidepresivos activan las vías de señalización asociadas con los receptores TrkB, con el consiguiente incremento del nivel de BDNF cerebral. Esto es clave para observar los efectos conductuales de los antidepresivos.

Los antidepresivos actúan mediante mecanismos de neuroplasticidad. Todos aumentan la neurogénesis hipocampal mediante la señalización asociada con el BDNF y los receptores TrkB, lo cual es indispensable para observar muchos de los efectos conductuales de las drogas. Además, los antidepresivos aumentan la remodelación axonal y dendrítica en el hipocampo y la corteza prefrontal, incrementan la sinaptogénesis y promueven la LTP en el hipocampo, la corteza cerebral y la amígdala y la propagación de señales en el hipocampo.

La ketamina tiene una acción antidepresiva rápida y duradera que podría vincularse con mecanismos de neuroplasticidad. La droga promueve la sinaptogénesis prefrontal y la neurogénesis hipocampal y su mecanismo de acción se asociaría con el BDNF y los receptores TrkB.

El metabolito de la ketamina, la hidroxinorketamina, tiene efectos conductuales que no se encuentran mediados por la unión a los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En cambio, aumenta las corrientes mediadas por los receptores AMPA y la expresión del BDNF. Es decir, los mecanismos implicados en el efecto antidepresivo de la ketamina serían variados.

El fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato utilizado en pacientes con esclerosis múltiple, aunque su empleo también sería útil en pacientes con enfermedades asociadas con la señalización del BDNF. De hecho, la droga aumenta los niveles de BDNF en cultivos neuronales y mejora la memoria en modelos de enfermedad de Huntington.

Además, el fingolimod tiene efectos de tipo antidepresivo que se asociarían con la acción del BDNF. Debe considerarse que la activación del receptor TrkB puede ser independiente del BDNF y estar mediada por un mecanismo de transactivación iniciado en otros receptores acoplados a la proteína G. Este efecto favorecería la supervivencia neuronal y puede ser inducido por los glucocorticoides.

Las drogas de abuso como la cocaína generan cambios neuroplásticos a largo plazo. Por ejemplo, una dosis de cocaína puede inducir LTP en las sinapsis dopaminérgicas del núcleo accumbens. Asimismo, la administración reiterada de la droga genera nuevas sinapsis silentes que expresan receptores NMDA, en tanto que la abstinencia se asocia con el reclutamiento de receptores AMPA y la maduración sináptica. Puede indicarse que tanto el BDNF como otros factores neurotróficos intervienen en los mecanismos de neuroplasticidad implicados en la aparición de adicciones.

► Plasticidad inducida y respuesta a las drogas

La exposición a las drogas constituye una experiencia, con lo cual se asociaría con mecanismos de neuroplasticidad. De acuerdo con la información disponible, los procesos implicados en la aparición de neuroplasticidad pueden ser blancos terapéuticos. Además, las experiencias adversas durante las primeras etapas de la vida pueden generar conexiones neurales maladaptativas con consecuencias negativas duraderas.

Es sabido que la señalización gabaérgica y mediada por el BDNF modula el inicio y el final de los períodos críticos para dichos mecanismos. Las drogas que actúan sobre los receptores gabaérgicos como las benzodiazepinas son utilizadas en niños y adolescentes, aunque se desconocen las consecuencias de dicha utilización a largo plazo.

Si bien en un primer momento se consideró que la finalización de un período crítico para la neuroplasticidad era irreversible, en la actualidad se cree que es posible reactivar el estado de plasticidad en la corteza cerebral adulta. Esta plasticidad inducida permite reorganizar las redes neuronales afectadas, con el consiguiente potencial terapéutico que esto implica.

Por ejemplo, la infusión intracerebral de la enzima condroitinasa ABC reactivaría la neuroplasticidad asociada con la dominancia ocular en la corteza visual de la rata. Otras drogas y factores genéticos o relacionados con el entorno también se utilizaron para lograr la PI, considerada como un principio farmacológico con gran potencial. Por ejemplo, la administración de fluoxetina se asoció con la activación de la PI en animales de experimentación.

Esta droga también mejoraría la plasticidad estructural y el recambio de sinapsis. Es posible que existan otros antidepresivos que generan PI, aunque se necesita contar con más estudios al respecto. También se indicó que la PI constituiría el fundamento neurobiológico de los beneficios observados ante la combinación del tratamiento antidepresivo con la psicoterapia ya que no se observó ante la simple administración del fármaco.

Además, la PI estaría implicada en la recuperación generada por la fluoxetina en presencia de accidente cerebrovascular o traumatismo cerebral. Los autores sugieren que la fluoxetina reactiva períodos críticos para la neuroplasticidad en diferentes regiones corticales, aunque no se cuenta con estudios clínicos al respecto.

► Conclusión

Existen diferentes clases de drogas que modulan la acción de las neurotrofinas y pueden generar PI, un principio farmacológico implicado en la promoción de la neuroplasticidad. El mecanismo de PI podría coincidir con la aparición del efecto clínico esperado de las drogas, en tanto que la enfermedad subyacente se relacionaría con la restricción de la neuroplasticidad.

También es posible que la PI no tenga lugar en el ser humano y sea un mecanismo exclusivo de ciertos animales de experimentación. Debe considerarse que para que aparezca la PI, las drogas deben combinarse con esquemas de rehabilitación que guíen las redes neuronales hacia una nueva función y, de esta manera, potencien el efecto del fármaco. La aplicación combinada de ambos componentes aumentaría la utilidad de las drogas y la recuperación de los pacientes.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica