► Introducción
Los intentos para determinar la causa del dolor abdominal crónico son frecuentemente desafiantes. Las adherencias intraabdominales parecen ser la causa del dolor abdominal crónico en el 35-50% de los pacientes [1]. Si esos pacientes podrían beneficiarse con la adhesiolisis laparoscópica en un tema en discusión, porque las tasas de éxito en la literatura oscilan entre el 38% y el 87% [2]. Ese fue el motivo para realizar un ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo, relacionado con el uso de la adhesiolisis laparoscópica para el tratamiento de los pacientes con dolor abdominal crónico atribuido a las adherencias.
Los pacientes fueron randomizados para la adhesiolisis laparoscópica (n = 52) o sólo para una laparoscopía (n = 48; grupo placebo). Las ramas del tratamiento fueron reveladas a los pacientes al año. En ese momento, los pacientes en el grupo placebo podían solicitar la adhesiolisis laparoscópica. Los resultados a 1 año fueron publicados en 2003 y no mostraron un beneficio para el grupo de adhesiolisis sobre el grupo placebo. Los resultados después de 12 años de seguimiento alejado son reportados en este trabajo.
► Pacientes y métodos
♦ Diseño del estudio
Este ensayo multicéntrico, controlado y randomizado, incluyó a pacientes con dolor abdominal crónico causado probablemente por adherencias provenientes de una operación abdominal previa. El dolor abdominal crónico fue definido como dolor abdominal continuo o intermitente ≥ 6 meses de duración. Después de excluir otras patologías (ver criterios de exclusión), fueron incluidos los pacientes sometidos a laparoscopía diagnóstica para confirmar las adherencias y excluir morbilidad seria no visible con otros métodos diagnósticos. Si durante la laparoscopía sólo estaban presentes las adherencias, los pacientes fueron asignados al azar para la adhesiolisis laparoscópica o ningún otro tratamiento.
Para la randomización y los procedimientos operatorios, ver el artículo original [3]. Los pacientes desconocían la asignación del tratamiento y la evaluación del tratamiento fue ciega. El dolor abdominal y la calidad de vida (CDV) fueron evaluados preoperatoriamente y a los 3, 6 y 12 meses del seguimiento, utilizando una escala analógica visual (EAV), puntaje verbal del cambio en la calificación del dolor (PVCC) y el formulario breve 36 (FB-36). Después de 12 meses, la randomización fue revelada y los pacientes del grupo placebo que persistían con dolor abdominal podían requerir la adhesiolisis laparoscópica. Después de 12 años, se analizó el dolor, CDV, antecedentes médicos y toma de analgésicos, para evaluar los efectos a largo plazo de la adhesiolisis laparoscópica.
Este estudio fue aprobado por los comités éticos de cada hospital participante. El estudio fue registrado en clinicaltrial.gov (NCT02839564).
♦ Medición de los resultados
El resultado primario fue el alivio del dolor a largo plazo. Los resultados secundarios fueron la CVD, complicaciones alejadas, toma de analgésicos, tasa de consulta médica y operación adicional por persistencia del dolor abdominal.
♦ Pacientes
Los criterios de inclusión fueron: pacientes ≥ 18 años de edad con dolor abdominal crónico, causado probablemente por adherencias ocasionadas en una operación abdominal previa. Antes de atribuir el dolor abdominal a la existencia de adherencias, todos los pacientes tuvieron una extensa evaluación diagnóstica para excluir otras patologías.
Los criterios de exclusión fueron: tratamiento en curso por psicología o psiquiatría; uso de laxantes, sedantes, morfina, antipsicóticos, antidepresivos, o drogas estimulantes del sistema nervioso central; resultado anormal de estudios diagnósticos estandarizados no invasivos (investigaciones bioquímicas usando prueba de tolerancia a la lactosa o prueba respiratoria H2, gusanos y huevos de gusano en el análisis fecal); ecografía o tomografía computada abdominal; y/o estudios radiográficos del intestino delgado y grueso [o colonoscopía]).
♦ Análisis estadístico y consideraciones
El análisis fue con intención de tratamiento (IDT) de acuerdo con las guías de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) [4]. Las observaciones precedentes y las últimas regresiones cuadradas fueron usadas en caso de datos faltantes. Las proporciones fueron comparadas con la prueba de c2 y la exacta de Fisher. La prueba U de Mann-Whitney fue usada para analizar los resultados de PVCC, EAV y FB-36. Los cambios comparados con los datos de base fueron analizados con la prueba t de Student y la signed-rank de Wilcoxon. Los análisis estadísticos fueron efectuados usando el programa SPSS (versión 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL).
► Resultados
Se evaluó un total de 80 pacientes (80%) para el seguimiento alejado a 12 años. Cinco habían fallecido debido a causas no relacionadas con patología abdominal, y 2 pacientes eran dementes, por lo que fueron excluidos. De los restantes 73 pacientes, 42 fueron asignados a la adhesiolisis laparoscópica y 31 al grupo placebo (sólo laparoscopía). De los 31 pacientes en el grupo placebo, 12 fueron sometidos a adhesiolisis laparoscópica subsiguiente después de habérsele revelado al año las ramas del tratamiento.
De forma casual, los pacientes randomizados para adhesiolisis tenían una mayor duración del dolor previo al estudio, que los pacientes randomizados para el grupo placebo (30 meses vs 18 meses). En relación con el resultado primario, 8 de 42 pacientes (19%) en el grupo de adhesiolisis reportaron alivio completo del dolor abdominal, vs 13 de 31 (42%) en el grupo placebo (P = 0,033; riesgo relativo [RR] = 1,3). En ambos grupos, los puntajes EAV mejoraron (P > 0,05) durante los primeros 6 meses del seguimiento; las mejorías se mantuvieron a lo largo del seguimiento restante.
De acuerdo con los puntajes EAV mejorados, ambos grupos continuaron registrando puntajes mejorados de CDV, especialmente para los ítems de funcionamiento físico, actividades diarias, funcionamiento social, dolor y vitalidad. Por lo tanto, hubo una mejoría significativamente mayor en comparación con el seguimiento a 12 meses para las actividades diarias y el funcionamiento físico en el grupo de adhesiolisis y del dolor y la vitalidad en el grupo placebo.
Los analgésicos para aliviar el dolor abdominal fueron tomados por 26 pacientes (62%) en el grupo de adhesiolisis vs 16 pacientes (52%) en el grupo placebo (P = 0,379; RR = 1,72; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,8-1,8). La persistencia del dolor abdominal fue la razón para buscar otras consultas para 14 pacientes (33%) del grupo de adhesiolisis y 6 (19%) del grupo placebo, de los que 5 pacientes se habían pasado al grupo de adhesiolisis (P = 0,186; RR = 1,33). Los consultados fueron cirujanos generales, internistas, ginecólogos y neurólogos (P = 0,186; RR = 1,33). Los pacientes fueron diagnosticados con síndrome de intestino irritable, gastritis, síndrome de atrapamiento del nervio cutáneo abdominal, colecistolitiasis, obstrucción del intestino delgado, enfermedad quística del ovario, y diverticulitis leve). Dos fueron diagnosticados con pancreatitis, la que fue considerada como una enfermedad nueva debido a las amilasas séricas normales en la evaluación preoperatoria, antes de la participación en el ensayo.
Un total de 8 pacientes (19%) en el grupo de adhesiolisis, comparado con 1 paciente en el grupo placebo, fueron sometidos a una operación intraabdominal adicional a causa de la persistencia del dolor abdominal (P = 0,042; RR = 1,67; 95% IC: 1,208-2,318). El paciente en el grupo placebo que pasó al otro grupo tuvo una segunda adhesiolisis durante el seguimiento a largo plazo. De los pacientes en el grupo de adhesiolisis, 3 fueron sometidos a una segunda adhesiolisis, 2 fueron operados por la presunción de atrapamiento nervioso cutáneo, 2 por quistes ováricos y 1 fue sometida a histerectomía.
Se reportaron 3 complicaciones alejadas, todas en el grupo de adhesiolisis. Hubo 1 hernia no estrangulada y 2 admisiones por obstrucción del intestino delgado. Una fue tratada conservadoramente y la otra necesitó adhesiolisis.
► Discusión
Este ensayo randomizado, doble ciego, contralado con placebo, fue efectuado en relación con el uso de la adhesiolisis laparoscópica para el tratamiento del dolor abdominal crónico. Se comparó la adhesiolisis laparoscópica con sólo la laparoscopía (grupo placebo). Los resultados a 1 año no mostraron beneficios para el grupo de adhesiolisis sobre el grupo placebo. Después de un seguimiento alejado de 12 años, los resultados en términos de alivio del dolor fueron levemente peores en el grupo de adhesiolisis.
La comparación de estos resultados con la literatura es desafiante, a causa de la heterogeneidad en los métodos de estudio y, consecuentemente, los resultados reportados de las tasas de éxito con la adhesiolisis van desde el 16,7% al 97%. Dado que las técnicas quirúrgicas difieren sólo levemente entre los estudios, la discrepancia en las tasas de éxito parecen deberse principalmente a inconsistencias metodológicas, tales como el uso de herramientas no validadas para la medición del dolor, falta de mediciones de base, bajo número de pacientes e inclusión de pacientes que tenían quejas no atribuibles a adherencias [5-18].
Otro ensayo controlado y randomizado sobre este tema fue un estudio a corto plazo de Peters y col. [5], quienes no reportaron beneficios de la adhesiolisis laparoscópica, lo que está en línea con los resultados a corto y largo plazo del presente estudio [3]. Los resultados a largo plazo incluso están probablemente subestimados, porque los pacientes del grupo placebo que no pasaron al grupo de adhesiolisis estuvieron globalmente mucho mejor. A causa del análisis con IDT, esos pacientes que cruzaron al otro grupo son mantenidos dentro del grupo placebo, subestimando – por lo tanto – el valor de la laparoscopía sola.
Además, la conclusión de que la adhesiolisis laparoscópica es inferior a la laparoscopía diagnóstica solamente (una forma de placebo), no omite la desventaja adicional de una morbilidad perioperatoria levemente mayor (3% vs 0,1%), una segunda conclusión que surge del estudio [3]. La laparoscopía sola tuvo un efecto placebo persistente y en aumento durante el seguimiento alejado, lo que – hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo – no había sido reportado previamente. Los ensayos clínicos de terapias quirúrgicas son conocidos por sus efectos placebo, pero están faltando resultados a largo plazo [19], posiblemente a causa de que los ensayos quirúrgicos que incluyen una rama placebo son raros y de corta duración, debido al debate sobre ética y factibilidad del placebo en cirugía [20].
Surge la pregunta de cómo puede explicarse la longevidad del efecto placebo. Una respuesta placebo es un fenómeno psicobiológico en donde las explicaciones sobre el beneficio tienen un rol importante [21]. Si la disminución percibida del dolor con el placebo coincide con las expectativas del paciente, induce una sensación de seguridad [22]. Esa sensación de seguridad origina una retroalimentación positiva manteniendo una percepción disminuida del dolor en las ramas placebo durante períodos largos [23].
Los mecanismos responsables por la disminución inicial del dolor en ambas ramas de este estudio podrían ser la seguridad de que no se había encontrado patología grave durante la laparoscopía. La retroalimentación positiva subsecuente resultó ser más débil en el grupo de adhesiolisis, lo que puede ser explicado por el hecho de que la adhesiolisis laparoscópica ocasiona un nuevo trauma al peritoneo. Ese trauma resulta en la nueva formación y re-establecimiento de adherencias, con un resultado potencial a largo plazo de recurrencia del dolor abdominal [24]. Esa disminución de la tasa de éxito de la adhesiolisis con el tiempo fue descrita también por Vrijland y col. [2].
La conclusión de que no hay ventaja de la adhesiolisis sobre el placebo está debilitada por el hecho de que, por casualidad, los pacientes randomizados para adhesiolisis tenían una duración mayor del dolor antes del estudio, comparado con los pacientes randomizados para el grupo placebo (30 meses vs 18 meses). En los primeros análisis, no se encontró evidencia de que eso fuera un factor que modificara el efecto del tratamiento [3]. En contraste, ese aumento en la duración del dolor antes del estudio puede ser una influencia sobre los resultados a largo plazo, porque el dolor preoperatorio es un factor de riesgo para la persistencia del dolor postoperatorio, dado que pudo haber causado cambios neurofisiológicos persistentes y patología relacionada con el dolor, tal como vulnerabilidad psicológica o estrés. Es probable que esos factores estuvieran presentes en esta población de pacientes, aunque los pacientes bajo tratamiento con un psicólogo o psiquiatra no fueron elegibles para participar en el ensayo [25]. Por lo tanto, no hay seguridad de que no estuviera presente una inestabilidad psicológica en esta cohorte de pacientes, como fue ilustrado por el hecho de que uno de los pacientes que cruzó al otro grupo decidió ser sometido a eutanasia porque estaba muy cansado de vivir con dolor abdominal crónico.
No queda en claro por qué un porcentaje considerable de pacientes (33%) del grupo placebo eligió tener una adhesiolisis al año, siendo los resultados a corto plazo de la adhesiolisis comparables con los del placebo. Probablemente la seguridad después de la laparoscopía diagnóstica de no haberse hallado patología grave no brindó el alivio suficiente para cubrir las expectativas de los pacientes necesitados de lograr una retroalimentación positiva. El dolor persistente pudo haberles causado la esperanza de que hacer algo es mejor que no hacer nada. Después de eso, los beneficios de una atención médica continua pudieron haber sido un factor conducente.
La mayor fortaleza de este estudio de seguimiento a largo plazo es la gran cantidad de pacientes después de un período prolongado de tiempo (73% después de 12 años) y los pocos datos perdidos. La razón por la que la participación de los pacientes a 12 años fue más completa para el grupo de adhesiolisis no queda en claro, pero dado que la tasa de respuesta fue alta en ambos grupos, es poco probable un desvío en la respuesta.
En conclusión, la adhesiolisis laparoscópica no parece ser un tratamiento beneficioso para los pacientes con dolor crónico abdominal atribuido a adherencias y puede conducir, en realidad, a un resultado peor. Además del riesgo de una enterotomía inadvertida, los pacientes sometidos a adhesiolisis laparoscópica tienen una menor probabilidad de quedar libres de dolor, toman más analgésicos, tienen un número mayor de consultas médicas y son reoperados con más frecuencia por dolor persistente.
Evitar esa modalidad de tratamiento puede resultar en menor morbilidad y disminución de los costos de atención médica. Este estudio muestra una manera poderosa en la que los ensayos controlados con placebo pueden revelar la ausencia de eficacia de las terapias quirúrgicas, y el efecto placebo puede ser poderoso y de larga duración. Sin ensayos quirúrgicos bien diseñados y controlados con placebo, el tratamiento quirúrgico no efectivo puede continuar sin respuesta.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi