Introducción

Las adherencias se desarrollan en los sitios de trauma peritoneal como resultado de la desecación tisular e isquemia, debidas a las maniobras operatorias tales como incisión, retracción y cauterización [1,2]. Las adherencias postoperatorias ocurren en hasta el 94% de todos los pacientes que son sometidos a procedimientos abdominales [3,4], causando frecuentemente obstrucción intestinal y requiriendo cirugía adicional. Aunque el mecanismo molecular de la formación de las adherencias intraperitoneales no está completamente entendido, un aspecto clave de la formación de las adherencias es el depósito de fibrina en los sitios de injuria y su degradación subsecuente.

El trauma peritoneal daña la capa mesotelial del peritoneo, exponiendo el tejido subyacente. A medida que esas heridas desepitelizadas cicatrizan, la fibrina cubre esas áreas lesionadas haciendo a las superficies “pegajosas”. Durante la cicatrización normal, la fibrina depositada es degradada enzimáticamente y la lesión mesotelial es reparada dentro de los 7 días [5]. Si la fibrina no es removida, las superficies permanecen “pegajosas” y se adhieren a las superficies tisulares adyacentes. Los puntos de adherencia se reorganizan en tejido conectivo y maduran como adherencias postoperatorias [5].

Las adherencias que se forman entre el peritoneo visceral y el parietal (adherencias VP) son responsables de hasta el 84% de las adherencias postoperatorias. Las mismas causan obstrucción del intestino delgado (OID) y complican las operaciones subsiguientes [6]. Las adherencias VP entre el intestino delgado y la pared abdominal han sido observadas en el 63% de los pacientes después de una única operación abdominal, ya sea abierta como laparoscópica; sin embargo, la fracción que desarrolla OID es desconocida [7]. Además, el 33% de los pacientes con OID requiere reoperación para liberar las adherencias, lo que se asocia con tasas altas de mortalidad (3%) y de complicaciones (8%) [4,8]. Debido a que la sección de las adherencias retraumatiza el mesotelio, los síntomas recidivan en aproximadamente el 30% de los pacientes después de la adhesiolisis y el 7% requieren un segunda operación enfocada en las adherencias [3,5].

Colectivamente, la adherencias aumentan la complejidad y el costo de las operaciones subsiguientes, incluyendo aquellas realizadas laparoscópicamente [6]. La lisis de adherencias VP en la reoperación extiende el tiempo quirúrgico hasta en 57 minutos [9]. La repetición de una laparotomía en presencia de adherencias VP se asocia con una tasa de enterotomía inadvertida del 20%, aumentando al 33% en las reoperaciones específicamente por OID recurrente [10,11]. En 1994, el tratamiento de la enfermedad adhesiva en los Estados Unidos fue responsable por más de 300.000 hospitalizaciones, requiriendo cerca de 850.000 días de atención en internación y 1,3 billones de dólares en gastos de atención médica [12]. En 2007, el costo anual del tratamiento de la enfermedad adhesiva en los Estados Unidos se aproximó a un estimado de 2 billones de dólares, extrapolado de un estudio del sistema de salud de Suecia [13].

Varias estrategias para la prevención de las adherencias han sido examinadas, incluyendo técnica quirúrgica atraumática, aplicación tópica de agentes fibrinolíticos, irrigación con soluciones cristaloides e infusión sistémica de agentes antiinflamatorios [14-16]. En la actualidad, la única terapia efectiva son las barreras colocadas entre las áreas lesionadas del peritoneo para prevenir la aposición de las superficies lesionadas [17,18]. Idealmente, esas barreras son: 1) biocompatibles. Inertes y no inmunogénicas para limitar la respuesta fisiológica inflamatoria y 2) biodegradables, totalmente reabsorbibles después que la curación está completa. Además, las barreras deben ser fáciles de usar, permitiendo reposicionamiento sobre superficies húmedas y emplazamientos mínimamente invasivos.

Aunque se han evaluado varios productos, el único producto clínicamente relevante como barrera es el Seprafilm (Genzyme, Cambridge, MA) [14,15,19,20]. El Seprafilm es una lámina basada en ácido hialurónico con eficacia anti-adhesiva demostrada, pero que se adhiere a las superficies húmedas y no puede ser reposicionada una vez aplicada [7,15,21,22]. Consecuentemente, hasta el 20% de este producto es descartado durante una operación abdominal típica debido a las dificultades para su manipulación [22]. La aplicación del Seprafilm en procedimientos laparoscópicos es desafiante, requiriendo equipamiento no estándar y destrezas laparoscópicas avanzadas [22-25]. Se han buscado productos alternativos para la prevención de las adherencias debido a estas dificultades inherentes para la manipulación.

Poly (glicerol sebacate) (PGS), un elastómero bioreabsorbible con biocompatibilidad tisular comprobada, es un material con potencial como producto barrera. Inventado por Wang y Langer y ulteriormente desarrollado conjuntamente, el PGS es sintetizado por una reacción de policondensación entre el glicerol y el ácido sebácico, estando ambos aprobados para su uso en dispositivos médicos por la U.S. Food and Drug Administration [26,27]. El PGS no es adherente cuando está húmedo y se degrada de una manera de erosión superficial con una pérdida total lineal mientras que mantiene sus propiedades mecánicas elásticas [26-28]. La respuesta inflamatoria a la reabsorción del PGS es mínima, tanto en los sitios de implante subcutáneos como intramusculares; la reabsorción de muestras de PGS ≤ 1,5 mm de espesor se ha completado en el día 60 postoperatorio en ambos sitios de implante [26,27]. Además, los autores demostraron la eficacia de las barreras de PGS para prevenir las adherencias VP en un modelo de adherencia peritoneal común en la rata. Asimismo, demostraron que las láminas de PGS pueden ser fácilmente colocadas en un abdomen porcino utilizando una técnica laparoscópica estándar.

Material y Métodos

Preparación de las láminas de PGS

Se hizo reaccionar una mezcla equimolar de anhídrido de glicerol y ácido sebácico en un contenedor agitado a 120ºC por 24 horas bajo purgación de nitrógeno; se realizó una reacción adicional bajo vacío a 40-mTorr por aproximadamente 50 horas, dando como resultado un prepolímero viscoso de PGS [29]. Este prepolímero fue curado en húmedo a 120ºC al vacío a 40-m Torr por 66 horas para formar las láminas de polímeros. Los oligómeros que no reaccionaron fueron extraídos en etanol y las láminas fueron aireadas y secadas al vacío. Las láminas de PGS resultantes (grosor promedio de 500 mm; rango 510-620 µm) fueron cortadas en piezas de 5 x 6 cm, colocadas en autoclave y embebidas en solución salina tamponada con fosfato (Invitrogen Corp, Carlsbad, CA) durante 2 horas antes del implante.

Estudio in vivo de la prevención de las adherencias

Un modelo modificado de abrasión cecal y defecto de la pared abdominal en la rata [30] fue usado como modelo animal experimental de adherencias y fue aprobado por el Subcommittee on Research Animale Care del Massachusetts General Hospital. Resumidamente: 41 ratas Wistar macho (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) pesando 278 a 372 gramos, fueron sometidas a una laparotomía mediana. La anestesia se realizó utilizando una inyección con 1 mg/kg de medetomidina (Dormitor; Pfizer Animal Health, New York, NY) y 10 mg/kg de ketamina (Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) en el cuarto trasero derecho antes de la laparotomía. Se creó un defecto peritoneal parietal de 1 x 2 cm sobre el ciego mediante una abrasión aguda (Fig. 1). El ciego fue movilizado y erosionado hasta que se observó sangrado petequial. Cada defecto fue expuesto al aire por 10 minutos para desecar el tejido lesionado. Los animales fueron asignados al azar para un grupo de implante de PGS o en un grupo control sin implante de PGS. Para el grupo con implante, una lámina de PGS fue colocada entre los tejidos abrasionados; los animales del grupo control fueron sometidos a procedimientos operatorios similares sin la colocación de la lámina de PGS. El cirujano fue ciego en relación con el grupo asignado hasta el momento en que la lámina era o no colocada. La pared abdominal fue cerrada usando suturas de Ethilon 4-0 (Ethicon, Somerville, NJ); la piel fue reaproximada usando puntos horizontales de colchonero con seda 4-0. La anestesia fue revertida mediante la inyección intramuscular de 5 mg/kg de atipamezol (Antisedan; Pfizer Animal Health).

Postoperatoriamente, los animales fueron pesados regularmente y observados en búsqueda de signos de OID. Se condujeron 2 estudios de adherencias. Un estudio inicial de prueba de concepto fue realizado a las 3 semanas después del implante (n = 6), Un ensayo subsiguiente más grande fue conducido con tiempos de implante de 5 semanas (n - 17) y de 8 semanas (n = 18).

· FIGURA 1: Creación de los defectos peritoneal (A) y cecal (B) en la cavidad abdominal de la rata y colocación de la lámina de PGS (C).

Evaluación de las adherencias VP

En los puntos de corte predeterminados (3, 5 y 8 semanas), los animales fueron sacrificados humanitariamente con una inyección de 200 mg/kg de pentobarbital por vía intramuscular en el cuarto trasero derecho. Una incisión subxifoidea transversal fue hecha y se ingresó en la cavidad abdominal. La cavidad peritoneal fue inspeccionada en búsqueda de la presencia de adherencias y fue fotografiada antes de la disección ulterior (Fig. 2). Luego, la pared abdominal fue elevada como un colgajo extendiendo la incisión subxifoidea a lo largo de las líneas medioaxilares desde el margen condrocostal hasta el reborde pelviano y se tomó una segunda fotografía. La presencia de adherencias VP fue registrada y cada adherencia fue calificada usando una escala convencional de puntaje (Tabla 1) [31].

· FIGURA 2: La formación de adherencias fue inspeccionada en la cavidad abdominal de la rata después de la incisión inicial (A) y de la disección completa (B).

· TABLA 1: Escala de puntaje de las adherencias

Evaluación de la respuesta tisular

Todos los remanentes de PGS fueron identificados y recolectados. Se obtuvieron muestras para el examen histológico del bazo, hígado, colon, intestino delgado, pared abdominal y de las adherencias, cuando estaban presentes. Todas las muestras fueron lavadas con solución salina tamponada con fosfato y fijadas durante toda la noche en formalina tamponada al 10%. El espesor de los remanentes de PGS, separados de cualquier cápsula superpuesta, fue observado para confirmar la degradación de la superficie erosionada. Las cápsulas de PGS y todas las muestras de tejidos fueron embebidas en parafina, seccionadas a 6 mm y coloreadas con hematoxilina y eosina para evaluar la respuesta tisular.

Demostración del emplazamiento laparoscópico

Un cerdo Yorkshire de 62 kg fue usado para demostrar la facilidad de colocación de las láminas de PGS con la técnica laparoscópica. Una incisión en piel vertical, supraumbilical, de 1,2 cm fue realizada y se efectuó la disección hasta el nivel del peritoneo, que fue abierto bajo visión directa. Se colocó un trócar de 12 mm (Autosuture Bluntport 12; Covidien, Norwalk, CT) en posición supraumbilical y se lo fijó con una sutura de Prolene 1. El abdomen fue insuflado con dióxido de carbono a 15 mmHg y se colocó un laparoscopio de 10 mm con óptica de 30º a través del trócar. El cuadrante izquierdo inferior de la pared abdominal fue transiluminado y se hizo una pequeña incisión en la piel, lateral a los vasos epigástricos inferiores. Un trócar de 12 mm (Autosuture Versaport 12; Covidien) fue desplegado bajo visión laparoscópica directa y el laparoscopio fue reposicionado en el trócar inferior. Una lámina húmeda de PGS de 600-µm y 5 x 6 cm fue desplegada utilizando una pinza atraumática. La lámina fue enrollada y colocada dentro del abdomen con un introductor de 12 mm a través del trócar supraumbilical. Una segunda lámina de PGS fue colocada en la cavidad peritoneal utilizando una técnica similar. Ambas láminas fueron reposicionadas para demostrar la facilidad de manipulación y el procedimiento fue grabado digitalmente (Dyonics Vision 635 Digital Image Management System; Smith & Nephew, Andover, MA).

Análisis estadístico

La incidencia de animales con adherencias y los puntajes de las adherencias fueron comparados entre los grupos de estudio y control en cada punto de corte predeterminado utilizando la prueba exacta de Fisher. Una P < 0,001 fue considerada significativa.

Resultados

Los estudios animales in vivo fueron empleados para evaluar el potencial de las láminas de PGS para prevenir la formación de adherencias postoperatorias. La abrasión cecal y la lesión de la pared abdominal fueron realizadas a 41 ratas; las láminas de PGS fueron implantadas en 21 animales y 20 fueron usados como grupo de control. En 2 estudios, los animales fueron humanitariamente sacrificados a las 3 semanas (estudio de prueba de concepto) y a las 5 y 8 semanas (estudio de eficacia) y sus cavidades peritoneales fueron inspeccionadas en búsqueda de formación de adherencias. En el estudio a las 3 semanas, 2 de 3 animales en la cohorte de control (66%) fueron muertos dentro de los 10 días de la operación por síntomas obstructivos y se encontró que tenían severas adherencias VP; el animal restante del grupo de control estaba libre de adherencias. Aunque la diferencia no fue significativa, no se observaron adherencias VP en la cohorte de estudio (0 de 3) a las 3 semanas. En el ensayo más grande, 7 de 8 (88%) de los animales de la cohorte de control tenían grosera evidencia de adherencias VP a las 5 semanas, en comparación con 1 de 9 (11%) animales en la cohorte de estudio. Esta única adherencia en este grupo se debió a la migración lateral de la lámina de PGS implantada. Finalmente, 6 de 9 (67%) animales en el grupo de control evaluados a las 8 semanas habían formado adherencias, mientras que no había adherencias VP (0 de 9) en el grupo de estudio. Globalmente, las adherencias fueron vistas en 15 de 20 (75%) animales en el grupo control y en 1 de 21 (4,8%) animales en el grupo de estudio (P < 0,001). Todas las adherencias fueron graduadas por su severidad basado en la escala reproducida en la Tabla 1. Globalmente, las adherencias vistas en los animales del grupo de control tenían un puntaje de severidad promedio de 2,1 ± 1,4, comparado con un puntaje promedio de severidad de 0,1 ± 0,7 en los animales del grupo en estudio (P < 0,001). En la Figura 3 se observa un adherencia VP en un animal en el grupo de control y el aspecto parietal de la pared abdominal de un animal en el grupo de estudio, ambos evaluados a las 8 semanas.

· FIGURA 3: (A) disección inicial y (B) disección completa,  en el animal del grupo de control. (C) disección inicial y (D) disección completa en el animal del grupo en estudio.

Todas las adherencias VP en los animales del grupo control fueron removidas en bloque con la pared abdominal e inspeccionadas histológicamente. Esas adherencias fueron densas, estructuras bien vascularizadas puenteando el espacio submesotelial entre la pared abdominal y el ciego. Los remanentes de las láminas de PGS fueron recuperados en cada animal del grupo de estudio a las 3 y 5 semanas, pero sólo el 22% de los animales tenían trazas de remanentes de PGS a las 8 semanas. Se observó la degradación del PGS como una disminución del espesor de la lámina en cada sucesivo punto de corte, aunque no se pudieron obtener mediciones precisas del grosor. Se halló que el peritoneo parietal no tenía nada remarcable en cada animal implantado. No hubo evidencias de inflamación en los tejidos examinados, incluyendo bazo, hígado, colon e intestino delgado.

Utilizando equipamiento quirúrgico laparoscópico estándar, las láminas de PGS fueron fácilmente colocadas en la cavidad abdominal de un cerdo joven. Cada lámina fue reposicionada múltiples veces sobre las vísceras intraperitoneales sin daño para las estructuras subyacentes o de la lámina de PGS. Además, un desgarro en el peritoneo parietal de la superficie posterior de la pared abdominal insuflada, similar al que realizan los trócares laparoscópicos de pequeño diámetro, fue fácilmente cubierto con una lámina de PGS. La lámina fue mantenida en el lugar contra la gravedad por las fuerzas hidrostáticas, pero fue fácilmente reposicionada.

Discusión

Las adherencias peritoneales se forman entre áreas afrontadas de peritoneo dañado o inflamado después de las operaciones abdominales. Si el área peritoneal lesionada permanece separada por un mínimo de 7 días, el mesotelio cubre el tejido dañado y ocurre una cicatrización libre de adherencias [5,6]. Varios métodos han sido propuestos para prevenir la formación de adherencias en muchas operaciones abdominales y pelvianas.

Los autores plantearon la hipótesis de que las láminas de PGS podrían prevenir efectivamente la formación de adherencias VP cuando se las colocara entre las superficies peritoneales dañadas dado que el PGS no es adhesivo cuando está húmedo y ha demostrado una excelente biocompatibilidad y una reabsorción predecible [26-28]. Estudios previos de la degradación intraabdominal han mostrado que una lámina de PGS de 600 µm de grosor se reabsorbía completamente dentro de las 8 semanas (datos no publicados). Además, las propiedades mecánicas y de superficie del PGS sugieren que las láminas de PGS podrían ser colocadas utilizando métodos estándar abiertos o laparoscópicos.

Para probar esa hipótesis, los autores modificaron el modelo de abrasión cecal y defecto peritoneal de Burns y col. [32], para crear un entorno de formación de adherencias más consistente con la práctica operatoria, que asumieron como directamente aplicable al ser humano [32]. En el modelo original, el ciego era erosionado en 4 ubicaciones utilizando una gasa quirúrgica y luego era envuelto con una lámina. El defecto peritoneal era creado sobre la pared abdominal anterior y se producía isquemia utilizando suturas circunferenciales alrededor del defecto. En el modelo empleado por los autores, toda la superficie cecal fue erosionada agudamente hasta obtener un sangrado petequial. Un defecto similar fue creado sobre la pared abdominal anterior como en el modelo original, pero no se colocaron las suturas circunferenciales sobre el defecto peritoneal. Una lámina de PGS fue colocada entre la superficie erosionada y el defecto parietal; las superficies erosionadas no fueron suturadas en afrontamiento forzado para limitar el efecto de confusión de un segundo material extraño.

No se usó electrobisturí y el sangrado petequial fue dejado sin tratamiento, para hacer un paralelo con la extensa lisis de adherencias hallada en la práctica. Sólo la hemorragia franca de la laceración en la pared abdominal fue tratada mediante la aplicación directa de compresión. No se removieron los coágulos acumulados antes del cierre y no se hizo intento de prevenir la desecación de los órganos abdominales.
 
Finalmente, no se usó irrigación al final del procedimiento. Los animales fueron sacrificados humanitariamente a las 3, 5 y 8 semanas (puntos de corte). Aunque las adherencias maduran en 1 semana, los puntos de corte tardíos fueron seleccionados para evaluar más completamente la tasa de reabsorción del PGS y la respuesta del tejido adyacente a lo largo de la reabsorción del PGS.

La severidad de las adherencias del grupo de control fue relativamente consistente en todos los puntos de corte, permitiendo juntar los datos tanto del estudio de prueba de concepto con los del estudio de eficacia, para el análisis final. En el grupo de control, el 75% de las ratas formaron adherencias VP, lo que es similar a las tasas de adherencias reportadas que van del 70% al 100% [14,16,20]. La mayoría de las adherencias (86%) fueron densas, con porciones significativas del ciego erosionado pegadas a la pared abdominal. En comparación, las láminas de PGS fueron efectivas en prevenir la formación de adherencias en todos excepto en 1 caso, una reducción significativa del 94% en la formación de adherencias versus el grupo control. Más aún, en el único animal con PGS que formó una adherencia, la lámina de PGS se había deslizado lateralmente, permitiendo el contacto ente las áreas de abrasión cecal y peritoneal (Fig. 4).

· FIGURA 4: La única adherencia observada en el abdomen de una rata con implante de una lámina de PGS y evaluada a las 5 semanas (A). La lámina de PGS (flecha amarilla) migró lateralmente permitiendo el contacto de los tejidos erosionados y la formación de la adherencia (flecha negra), En comparación, adherencias (flecha negra) comúnmente formadas en las ratas del grupo de control, como se muestra en una rata evaluada a las 5 semanas (B).

Las láminas de PGS fueron mayormente absorbidas en 8 semanas, con pequeña respuesta tisular. Sólo el 22% de las 9 ratas del estudio de 8 semanas tenía trazas identificables de PGS remanente. La respuesta tisular fue examinada en todos los tejidos en contacto con la lámina de PGS, tanto los lesionados como los no lesionados. No se observó evidencia grosera de inflamación o de necrosis en ninguna localización o en ningún punto de corte. En la evaluación microscópica, las secciones de la cápsula estaban compuestas de células mesoteliales sin infiltrado inflamatorio o células gigantes multinucleadas (Fig. 5).

· FIGURA 5: Secciones histológicas (hematoxilina y eosina) de las cápsulas removidas de las láminas de PGS implantadas separando superficies erosionadas y evaluadas a las 5 semanas (A) y 8 semanas (B). Se observó mínimo infiltrado inflamatorio y ausencia de células gigantes multinucleadas.

Las propiedades no adhesivas de la superficie húmeda del PGS contribuyen a su fácil uso como una barrera para la formación de adherencias. Aunque una superficie suave de PGS seco es ligeramente pegajosa, se desliza cuando se la humedece y no se adherirá a si misma o a otros tejidos. Estas láminas húmedas de PGS pueden ser fácilmente manejadas en entornos estériles, colocadas dentro del peritoneo y reposicionadas sobre superficies húmedas. Como fuera mencionado, las propiedades no adhesivas de la superficie del PGS permitieron a una de las láminas migrar, admitiendo el contacto entre las superficies peritoneales lesionadas y la formación de una adherencia. Las estrategias para la fijación, incluyendo suturas con tachas de PGS o texturas de superficie nanotopográfica serán empleadas en futuros estudios. Se ha demostrado que la nanotopografía “Gecko-like” aumenta el carácter bioadhesivo de las superficies de PGS [33]. Este carácter bioadhesivo desarrollado lentamente durante varias horas, permite que las láminas de PGS sean fácilmente colocadas dentro del peritoneo, utilizando técnicas abiertas o laparoscópicas y luego reposicionarlas sobre superficies húmedas.

Las propiedades mecánicas elastoméricas del PGS permiten que las láminas sean colocadas utilizando procedimientos laparoscópicos estándar sin la necesidad de equipamiento especializado o de técnicas avanzadas. Las láminas de PGS fueron fácilmente enrolladas con formas cilíndricas, mantenidas con esa forma con pinzas estándar atraumáticas, colocadas laparoscópicamente dentro del abdomen de un cerdo joven y luego rápidamente desenrolladas a su forma original cuando fueron liberadas. Esas láminas desenrolladas de PGS fueron fácilmente posicionadas sobre la víscera de la cavidad peritoneal o sobre el reverso de la pared abdominal. Aunque este estudio fue demostrado sobre un único cerdo, los resultados sugieren que las láminas de PGS pueden ser posicionadas con certeza usando técnicas laparoscópicas básicas sobre las superficies tisulares húmedas, sin lesión de los tejidos o pérdida del material de la barrera.

En conclusión, las barreras con láminas de PGS fueron eficaces para reducir las adherencias VP en el modelo de abrasión cecal y defecto de la pared abdominal en la rata y fueron biocompatibles, reabsorbibles y fácilmente manipulables. Dado que las láminas de PGS pueden ser manufacturadas remotamente y almacenadas para su uso futuro en la sala de operaciones, las láminas de PGS deberían ser ampliamente evaluadas para el uso humano en productos aplicados como barreras. Esas barreras serían especialmente beneficiosas para los pacientes predispuestos a las adherencias y reoperaciones, tales como pacientes con enfermedad de Crohn o diverticulitis aguda que requieren ostomías y eventual reconstrucción del tránsito. Más ampliamente, las láminas de PGS pueden ofrecer prevención prospectiva de las adherencias en la mayoría de las operaciones abdominopelvianas abiertas o laparoscópicas.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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