Introducción

De acuerdo con las normas actuales de tratamiento, los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) suelen recibir tratamiento con dos agentes antiagregantes plaquetarios durante al menos 12 meses. Este esquema combina la aspirina con un inhibidor del P2Y12, habitualmente clopidogrel, aunque se ha observado mayor eficacia con otros agentes más potentes de esta familia, como el prasugrel y el ticagrelor, si bien éstos pueden aumentar el riesgo de hemorragia grave.

No existen ensayos clínicos que comparen la eficacia del prasugrel con el ticagrelor, aunque datos observacionales indicarían que el prasugrel sería mejor para los pacientes con trombosis del stent, sin diferencias aparente en la incidencia de hemorragias con los dos fármacos; sin embargo, estas observaciones no tienen gran validez debido a las diferencias de diseño entre los distintos trabajos. Este estudio se basa en el análisis retrospectivo de una gran base de datos hospitalaria en los Estados Unidos, con el fin de comparar la eficacia y seguridad de estos dos agentes en la práctica clínica.

Materiales y métodos

Se evaluó retrospectivamente una serie de pacientes internados por SCA, tratados con ICP, a los que se les indicó prasugrel o ticagrelor, a partir de una base de datos que incluyó 213 hospitales, entre agosto de 2011 y abril de 2013. Se excluyeron a los pacientes que recibieron un stent sin ICP y a los que se les indicaron ambos inhibidores del P2Y12. Además, se identificaron 2 subgrupos: el primero, denominado Etiqueta, excluyó a los sujetos con antecedentes de accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV), que contraindican la administración de prasugrel, mientras que el subgrupo Principal también excluyó a esta población y, además, a los sujetos > 75 años sin diabetes ni infarto previo, ya que en estos casos no suele indicarse prasugrel, aunque se puede emplear ticagrelor.

Se recabó información basal respecto de los datos demográficos, el uso de los recursos del sistema de salud y las condiciones comórbidas (anemia, diabetes, enferedad renal crónica, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial). También se identificó el tipo de síndrome coronario al momento de la internación, así como el número de vasos tratados durante la ICP, el número y tipo de stents implantados y el uso de fármacos antitrombóticos.

El criterio de valoración primario incluía los eventos adversos netos, definidos como el compuesto por hemorragia grave o eventos adversos cardiovasculares graves, o sea, la mortalidad por todas las causas y cualquier evento cardiovascular. Este último consideraba al compuesto por AIT o ACV, o reinternación por un infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, revascularización o trombosis del stent. El objetivo primario fue demostrar la no inferioridad de los eventos asociados con el prasugrel respecto de los vinculados con el ticagrelor.

Se empleó la prueba de chi al cuadrado para el análisis de las variables categóricas y la prueba de la t para las variables continuas; se realizó apareamiento por puntaje de propensión 1:1 para la selección de poblaciones con características similares; en este caso, para el análisis se empleó una prueba de McNemar.

Resultados

Entre los 157 479 pacientes internados por SCA, se identificó una población a evaluar compuesta por 16 098 sujetos, de los cuales 13 134 recibieron prasugrel y 2964, ticagrelor. La población emparejada luego del análisis de propensión estaba formada por 2661 sujetos tratados con cada agente.

En la población total, los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con los que recibieron prasugrel, tenían mayor edad y mayor probabilidad de ser mujeres, tener factores de riesgo para isquemia o hemorragia o estar internados en un hospital escuela. El grupo que se trató con prasugrel tenía mayor porcentaje de angina inestable, pero no hubo diferencias entre ambos grupos en el tipo de infarto de miocardio ni en los antecedentes de infarto, revascularización coronaria o diabetes. En relación con la medicación basal, el grupo tratado con ticagrelor usaba mayor cantidad de antiagregantes plaquetarios, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antidiabéticos.

No hubo diferencias entre los grupos respecto de los procedimientos de ICP, la cantidad de vasos afectados, ni el número o el tipo de stents colocados. Los pacientes que recibieron ticagrelor tenían mayor probabilidad de haber sido medicados con clopidogrel o bivalirudina, mientras que los que recibieron prasugrel habían sido tratados con mayor frecuencia con un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa. Las características basales de los subgrupos Etiqueta y Principal fueron semejantes. No se observaron diferencias entre los distintos grupos tras el apareamiento por puntaje de propensión.

En la población total, los sujetos que recibieron prasugrel tuvieron una tasa de eventos adversos cardiovasculares netos significativamente menor en los 30 días después del alta, en comparación con los tratados con ticagrelor (5.6% frente a 9.3%; p < 0.001); luego del apareamiento por propensión, el grupo tratado con prasugrel tuvo un riesgo relativo (RR) 22% menor que el grupo al que se le indicó ticagrelor (6.5% y 8.4%, respectivamente; RR: 0.78), lo que no sólo demostró la no inferioridad, sino que la tasa de eventos adversos fue significativamente inferior en los pacientes medicados con prasugrel (p = 0.009).

La evaluación de eventos adversos en la población total a los 90 días del alta fue similar a la de los 30 días, con una tasa significativamente menor en el grupo tratado con prasugrel; sin embargo, en los grupos apareados se comprobó la no inferioridad del prasugrel, aunque la diferencia en los eventos adversos respecto del ticagrelor no alcanzó la significación estadística. Los resultados fueron similares en los subgrupos Etiqueta y Principal, aunque después del apareamiento la incidencia de eventos adversos netos a los 90 días fue significativamente menor en los que recibieron prasugrel.

Al analizar los eventos adversos graves por separado, se detectó una tasa significativamente menor a los 30 días en la población total tratada con prasugrel, en comparación con la que recibió ticagrelor (4.5% y 7.5%; p < 0.001), y esta diferencia persistió después del apareamiento por propensión. Los subgrupos Etiqueta y Principal tuvieron resultados similares. A los 90 días, los resultados también fueron similares y se comprobó la no inferioridad del prasugrel después del apareamiento, aunque la diferencia no fue significativa. Los otros subgrupos también presentaron resultados similares.

Tanto en la población total como en los subgrupos Etiqueta y Principal, la mortalidad por todas las causas fue significativamente menor en los pacientes tratados con prasugrel a los 30 y 90 días; tras el apareamiento, la tasa de mortalidad siguió siendo menor en los sujetos que recibieron prasugrel, sin alcanzar el nivel de significación estadística, aunque se confirmó la no inferioridad.

Para cualquier evento cardiovascular también se comprobó una disminución significativa en todas las poblaciones no apareadas que recibieron prasugrel a los 30 y 90 días, que fue máxima para el infarto de miocardio; en las poblaciones apareadas se comprobó la no inferioridad. En relación con la hemorragia grave, hubo una cantidad significativamente menor de episodios en las poblaciones no apareadas tratadas con prasugrel a los 30 días (1.7% frente a 2.8% con ticagrelor; p < 0.001); el análisis de las poblaciones apareadas demostró no inferioridad. Los mismos resultados se comprobaron a los 90 días.

Discusión

Las características basales de los pacientes tratados con prasugrel fueron muy diferentes de las de aquellos tratados con ticagrelor, ya que este grupo incluyó individuos de edad más avanzada, más mujeres y mayor probabilidad de tener afecciones comórbidas. Esto parece indicar que los médicos no suelen considerar al prasugrel y al ticagrelor como agentes intercambiables, y que la selección de uno de estos fármacos se establece sobre la base del perfil de seguridad.

Las diferencias que se observaron en las características basales de los pacientes tratados con cada uno de estos agentes es llamativa, dado que no tienen una gran diferencia en su acción antiagregante plaquetaria, y ambos logran la inhibición de la función plaquetaria en más del 90% de los casos.

En la población total se observó una incidencia significativamente menor de eventos adversos isquémicos y hemorrágicos entre los pacientes tratados con prasugrel, en comparación con aquellos que recibieron ticagrelor, tanto a los 30 como a los 90 días del alta hospitalaria. Después de efectuar el apareamiento por puntaje de propensión, se comprobó el objetivo primario del estudio, o sea, la hipótesis de no inferioridad del prasugrel respecto del ticagrelor para mortalidad, hemorragia grave y eventos adversos cardiovasculares netos y graves; además, se demostró que el prasugrel, en comparación con el ticagrelor, se asociaba con una incidencia significativamente menor de eventos adversos cardiovasculares netos y graves a los 30 días.

Este resultado parece indicar una eficacia temprana del prasugrel en los primeros 30 días, en acuerdo con la bibliografía, que destaca la eficacia más precoz de este fármaco en comparación con el clopidogrel. La gran diferencia en relación con los eventos adversos asociados con estos dos agentes evaluados resultó inesperada y puede tener diversas explicaciones.

En primer lugar, el estudio fue observacional y retrospectivo, lo que puede implicar un importante sesgo en los datos analizados. Además, no existe información sobre la dosis de aspirina que se indicó a los pacientes; en investigaciones previas se ha demostrado que las dosis de aspirina > 300 mg/día disminuyen la eficacia del ticagrelor, pero no la del prasugrel. Asimismo, aunque no pudieron ser evaluados, los potenciales efectos adversos no plaquetarios del ticagrelor y la dificultad para cumplir con su posología pudieron haber aumentado el riesgo de eventos cardiovasculares.

Como todo estudio observacional, presenta limitaciones. Se pudo haber subestimado los eventos, ya que sólo se contó con los presentes en los registros; también pudo haber un subrregistro de trombosis del stent, dado que no existe un código específico para este cuadro. Tampoco fue posible evaluar la adhesión y los cambios en la medicación, ni el empleo de otros fármacos de venta libre, como la aspirina. Además, no se pudo comprobar ciertas variables importantes en la población, en el profesional que hizo el registro ni se consideró el acceso a los fármacos, que pudieron haber influido sobre las decisiones terapéuticas. Por último, la distribución geográfica no fue uniforme, y los criterios de selección representaron a la población con indicación para tratamiento con prasugrel, ya que el ticagrelor también se usa en pacientes con SCA que no se someten a ICP, por lo que estos resultados no se pueden generalizar a otras poblaciones.

En conclusión, estos resultados indican que los médicos estadounidenses usan el prasugrel en forma diferencial, en comparación con el ticagrelor y no parecen considerarlos intercambiables. No sólo se comprobó la no inferioridad del prasugrel respecto del ticagrelor en relación con los eventos adversos cardiovasculares netos y graves, la mortalidad y la hemorragia grave a los 30 y 90 días, sino que se verificó que el primer agente se asociaba con una tasa de eventos adversos cardiovasculares netos y graves significativamente menor que el ticagrelor a los 30 días.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica