Resumen: En los enfermos con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, el tratamiento con los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12, prasugrel y ticagrelor, se asocia con índices más bajos de eventos cardiovasculares mayores y de infarto agudo de miocardio, a expensas de un mayor riesgo de hemorragia.

Introducción

El tratamiento estándar en los pacientes que sufren síndromes coronarios agudos (SCA) y en los enfermos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) consiste en la combinación de aspirina y clopidogrel. Sin embargo, éste último presenta diversas desventajas, como una baja biodisponibilidad, inicio lento de acción, respuesta variable e inhibición subóptima de la agregación plaquetaria. Por estos motivos se crearon nuevos inhibidores de los receptores P2Y12, como el prasugrel y el ticagrelor.

El prasugrel es una prodroga que se administra por vía oral y que se asocia con inhibición irreversible de dichos receptores; el ticagrelor, en cambio, no debe ser transformado al principio activo e induce inhibición reversible de los receptores P2Y12.

Los SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) consisten en la angina de pecho inestable y el infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del ST (IAMSEST); los SCASEST son más frecuentes que el IAM con elevación del ST (IAMEST) y se asocian con pronóstico más desfavorable a largo plazo. Ninguno de los estudios en los cuales se comparó la eficacia de los distintos inhibidores de los receptores P2Y12 tuvo poder estadístico suficiente para establecer conclusiones firmes en los pacientes con SCASEST.

El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue analizar los efectos de estos fármacos sobre la evolución cardiovascular y los eventos hemorrágicos en pacientes con SCASEST.
 
Métodos

Los artículos, publicados hasta 2015, se identificaron a parir de una búsqueda en Pubmed, Embase, Cinahl, la Web of Science, ClinicalTrials.gov y Google Scholar. Se incluyeron aquellos trabajos clínicos aleatorizados en los cuales se comparó la eficacia y la seguridad de los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12, respecto del clopidogrel, en enfermos con SCASEST. También fueron consultadas las conferencias presentadas en diversas asociaciones de cardiología en los últimos diez años.

Se incluyeron estudios clínicos controlados y aleatorizados en los cuales se compararon los efectos del ticagrelor y del prasugrel, respecto del clopidogrel, en enfermos con SCASEST; los trabajos debían aportar información acerca de la evolución cardiovascular y los índices de hemorragia. La calidad de las investigaciones y el riesgo de sesgo se determinaron según las pautas Cochrane.

El criterio principal de valoración fueron los eventos cardiovasculares mayores (ECVM), es decir la combinación de la mortalidad cardiovascular, el IAM y el accidente cerebrovascular (ACV). Otros crietrios de valoración fueron los componentes individuales del parámetro primario integrado de análisis y los índices de mortalidad por cualquier causa, y de hemorragia mayor y menor. Para la definición de los eventos hemorrágicos se aplicó la clasificación Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).

Los análisis estadísticos siguieron las pautas de Cochrane Collaboration y Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses; se aplicaron modelos de efectos aleatorios. Los resultados se confirmaron con modelos de efectos fijos, en las poblaciones con intención de tratar. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2(los valores menores de 25%, de 25% a 75% y mayores del 75% indicaron heterogeneidad leve, moderada y alta, respectivamente). Se realizaron análisis individuales para el prasugrel y el ticagrelor, y metarregresión, según la realización de ICP, la edad, el porcentaje de hombres, la presencia de hipertensión arterial y diabetes y los antecedentes de IAM y de revascularización coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés). El sesgo de publicación se estimó con gráficos en embudo y con la prueba de regresión de Egger.
 
Resultados

Se identificaron cinco trabajos clínicos controlados, cuatro de ellos aptos para la presente revisión. Fueron analizados 31 470 enfermos en total, 15 951 de ellos tratados con los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 y 15 519 asignados a clopidogrel.

Los estudios Dose Confirmation Study Assessing Antiplatelet Effects of AZD6140 vs. Clopidogrel in non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (DISPERSE-2) y el Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes (TRILOGY ACS) se realizaron exclusivamente en pacientes con SCASEST; sin embargo, también se utilizaron los datos de pacientes con SCASEST del Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) y delTrial to Assess Improvement in Therapeutic outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38).

Todos los estudios tuvieron riesgo bajo de sesgo. En el DISPERSE-2 y en el PLATO se utilizó ticagrelor, en tanto que las otras dos investigaciones se compararon los efectos del prasugrel, respecto del clopidogrel.

El tratamiento con los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 redujo significativamente la incidencia de ECVM en un 13%, en comparación con la terapia con clopidogrel (10.3% y 12%, respectivamente; riesgo relativo [RR] = 0.87; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.80 a 0.95; p = 0.002). Asimismo, el uso de ticagrelor o prasugrel disminuyó la frecuencia de IAM (6.8% y 8.1%, en el mismo orden; RR = 0.85; IC 95%: 0.75 a 0.96; p = 0.01); la mortalidad cardiovascular tendió a disminuir más en los pacientes asignados al tratamiento con los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 (3.8% y 4.3%, respectivamente; RR = 0.89; IC 95%: 0.71 a 1.01; p = 0.07), respecto del tratamiento con clopidogrel. Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron numéricamente más bajos en los enfermos que recibieron los nuevos inhibidores de P2Y12 (5.7% y 6.7% en el mismo orden; RR = 0.87; IC 95%: 0.71 a 1.07; p = 0.19).

No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en la frecuencia de ACV (1.1% y 1.2%; RR = 0.96; IC 95%: 0.78 a 1.18; p = 0.71). Cuando se consideraron individualmente los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 (prasugrel respecto de ticagrelor), los resultados fueron esencialmente los mismos para los ECVM (p para la interacción = 0.52), el IAM (p para la interacción = 0.99), la mortalidad por causas cardiovasculares (p para la interacción = 0.59), la mortalidad por cualquier causa (p para la interacción = 0.87) y el ACV (p para la interacción = 0.98).

La administración de los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 se asoció con un riesgo aumentado de hemorragia TIMI mayor no vinculada con la CABG (2.2%, en comparación con 1.6%; RR = 1.27; IC 95%: 1.07 a 1.5; p = 0.007) y de sangrado TIMI mayor y menor (6.5%, respecto de 5.6%; RR = 1.20; IC 95%: 1.02 a 1.42; p = 0.03), en comparación con el tratamiento con clopidogrel.

En los análisis del tratamiento con prasugrel, respecto de ticagrelor, se observaron los mismos resultados para el sangrado TIMI mayor (p para la interacción = 0.55). Sin embargo, el prasugrel se asoció con una frecuencia significativamente más alta de sangrado TIMI mayor y menor, en comparación con el ticagrelor (p para la interacción = 0.01). Los resultados de los modelos de efectos fijos fueron similares; se comprobó heterogeneidad leve a moderada, pero no se detectó sesgo de publicación.

En el análisis de sensibilidad con la exclusión del estudio DISPERSE-2 se encontraron los mismos resultados. La metarregresión mostró que la magnitud del beneficio de los nuevos antiagregantes plaquetarios, respecto del clopidogrel, sobre la incidencia de ECVM (p = 0.02) y de IAM (p = 0.02) disminuyó en relación con el menor porcentaje de realización de ICP en los distintos trabajos.
 
Discusión

En el presente metanálisis se compararon la eficacia y la seguridad de los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12, respecto del clopidogrel, en pacientes con SCASEST. El ticagrelor y el prasugrel se asociaron con una reducción significativa del índice de ECVM y de IAM, aunque a expensas de un mayor riesgo de sangrado.

Además, el beneficio de los nuevos fármacos fue más acentuado en aquellos trabajos en los cuales el porcentaje de pacientes sometidos a ICP fue más elevado. El tratamiento de 1000 enfermos con SCASEST con ticagrelor o prasugrel evitaría 16 ECVM y 13 episodios de IAM e incrementaría los eventos de hemorragia mayor en seis sujetos.

El clopidogrel, recuerdan los autores, es una prodroga que sufre transformación hepática para la formación del metabolito activo; tiene una baja biodisponibilidad, el inicio del efecto es lento y la acción antiagregante plaquetaria varía considerablemente de un paciente a otro.

En un metanálsis reciente realizado con 3960 enfermos de 15 estudios, el 25% de los pacientes no respondió, de la manera esperada, al tratamiento con clopidogrel; esta falta de respuesta triplicó el riesgo de recurrencias de eventos isquémicos. Si bien el incremento de las dosis de carga y de mantenimiento de clopidogrel mejoró la inhibición de la agregación plaquetaria, estas alternativas no se asociaron con cambios positivos sobre la evolución cardiovascular.

El prasugrel y el ticagrelor inducen inhibición más rápida y más intensa de la agregación de las plaquetas y reducen la incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos. Diversos estudios previos confirmaron la superioridad del prasugrel y del ticagrelor, respecto del clopidogrel, especialmente en los enfermos con IAMEST y en los pacientes sometidos a ICP.

Estos beneficios fueron posteriormente confirmados en un metanálisis de trabajos en pacientes con SCA. La reducción del riesgo de eventos isquémicos en los enfermos con SCASEST evaluados en la presente ocasión fue menos pronunciada que la referida en pacientes con IAMEST. En otra revisión, los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 se asociaron con una reducción del 16% en los índices de ECVM, del 19% en la mortalidad por causas cardiovasculares y del 22% en la mortalidad por cualquier causa, en sujetos con IAMEST. Sin embargo, en los pacientes con SCASEST no se comprobaron reducciones sustanciales de la mortalidad global.

En estos enfermos, además, el uso de los nuevos antiagregantes plaquetarios se acompañó de una mayor incidencia de sangrado. La edad habitualmente más avanzada de los enfermos con SCASEST y la mayor prevalencia de comorbilidades serían algunos de los factores que explicarían las diferencias referidas.

En los sujetos con SCASEST, los procedimientos de revascularización alivian los síntomas y mejoran el pronóstico. En el estudio PLATO, independientemente de la revascularización, el tratamiento con ticagrelor redujo sustancialmente los índices de ECVM (HR = 0.86, en comparación con 0.85; p para la interacción = 0.93) y de mortalidad por cualquier causa (HR = 0.75, respecto de 0.73; p para la interacción = 0.89); la frecuencia de hemorragia no fue más alta en comparación con la observada en los enfermos tratados con clopidogrel.

En el TRITON-TIMI 38, alrededor del 99.1% de los pacientes tratados con prasugrel fueron sometidos a ICP. Respecto del clopidogrel, el prasugrel disminuyó el índice de ECVM, a expensas de una mayor incidencia de sangrado TIMI, mayor y menor. Los hallazgos en conjunto sugieren que los beneficios de estos nuevos fármacos serían más importantes aún en los enfermos sometidos a ICP.

Las guías de la European Society of Cardiology recomiendan el tratamiento con prasugrel o ticagrelor; las normativas del American College of Cardiology/American Heart Associationavalan este abordaje. No obstante, los autores concluyen destacando que los beneficios deben analizarse en combinación con los riesgos, en cada paciente en particular.

SIIC