≈ INTRODUCCIÓN

La enterocolitis necrotizante (NEC) por un nombre u otro ha sido reconocida desde 1828 cuando los bebés prematuros comenzaron a internarse en unidades hospitalarias especializadas. Schmidt y Quaiser reportaron su caracterización patológica en 1952. [¹] La llamaron "enterocolitis necrótica ulcerosa" Inicialmente, se informó que la condición que se producía en "epidemias" lo que sugería una etiología infecciosa. Sin embargo, se reconoció gradualmente que la NEC es una condición "endémica" que se observa en casi todas las unidades neonatales en todo el mundo.

La NEC tiene una incidencia geográfica muy variable, por ejemplo, es muy baja en Japón (1,5%). La incidencia global expresada en la mayoría de las partes del mundo varía entre el 3 y el 12% [²] con algunos países que comunican una incidencia en descenso mientras que otros informan una tendencia creciente. [²] Algunos informes han sugerido variación estacional en la incidencia de la NEC con mayor incidencia durante los meses de invierno. [²]

En EE.UU. y Canadá, donde la incidencia de la NEC es de las más altas (7-12%) entre los lactantes de entre 500 y 1500 g, 20-30 % aproximadamente de estos bebés mueren [³] y casi la cuarta parte de los sobrevivientes llegan a desarrollar microcefalia y están sustancialmente en un mayor riesgo de desarrollar retraso del desarrollo neurológico y otras morbilidades como colestasis y síndrome de intestino corto. [^4-6] Se estima que en los EE.UU., el costo del cuidado de los neonatos con NEC es de entre 500 y mil millones de dólares por año. [⁴] La duración de la estadía hospitalaria también se incrementa en 20-60 días en comparación con los lactantes sin NEC. [⁴]

Aunque la etiología exacta de la NEC sigue siendo difícil y discutible, ha quedado claro que lo que se ha definido clásicamente como NEC es más de una enfermedad. Inicialmente, como ocurrió NEC en brotes, se creyó que era una enfermedad de etiología infecciosa generada por organismos tales como Pseudomonas spp., Clostridium perfringens, diversos virus o una infección por organismos nosocomiales. Con base en estudios en animales, Mizrahi [⁷] y colaboradores en la década de los 60 postularon a la hipoperfusión mesentérica como el principal factor etiológico de la NEC en lugar de la infección.

Por los años 70, se hizo evidente que la NEC no tenía una etiología monocasual sino una multifactorial que incluye la inmadurez del intestino prematuro, la isquemia intestinal, infección / infiltración intestinal con patógenos productores de enterotoxinas, y la alimentación con fórmula hiperosmolar, pero hasta esta fecha, la secuencia o la interacción de estos factores sigue siendo borrosa. Hasta que, se esté en condiciones de delimitar claramente la patogenia exacta de la NEC, las estrategias para prevenir y tratarla seguirán siendo una cuestión de investigación continua e intensa. Por lo tanto, se necesita una revisión de este tipo y tendrá que ser actualizada de vez en cuando.

≈ EPIDEMIOLOGÍA

Hay una relación inversa entre la aparición de la NEC y la edad gestacional, es decir, a menor edad gestacional, más tardía la aparición de NEC

Como se indicó anteriormente, la NEC es quizás la emergencia gastrointestinal más común en el recién nacido prematuro. Su incidencia real se desconoce, ya que incluso ahora una serie de condiciones gastrointestinales son "agrupadas" bajo el término "NEC". Durante décadas, en los países donde los bebés de menor edad gestacional sobrevivían más, la incidencia de la NEC ha aumentado, mientras que algunos otros países han informado de una disminución de NEC. [²] La incidencia en EE.UU. y Canadá se ha informado entre el 7 y el 12% de todos los nacimientos prematuros. [^4-8]

Gordon y colaboradores [⁹] han demostrado claramente que hay una relación inversa entre la aparición de la NEC y la edad gestacional, es decir, a menor edad gestacional, más tardía la aparición de NEC. El uso de un conjunto de datos nacionales muy grande (Pediatrix), también mostró que la incidencia de "NEC clásica" alcanzó su punto máximo alrededor de la edad post gestacional de 29-31 semanas, mientras que la presentación anterior sugiere un diagnóstico de perforación intestinal espontánea (PIE).

Hunter y colaboradores [¹⁰] sugieren que el pico de incidencia de la NEC se produce aproximadamente 3 semanas después del nacimiento en los recién nacidos antes de las 32 semanas de gestación, 2 semanas después del nacimiento en los recién nacidos entre las 32 y las 36 semanas de gestación, y menor de una semana en niños nacidos después de las 36 semanas de gestación.

Estudios anteriores sugirieron que no hubo diferencias geográficas, estacionales o raciales en la incidencia de la NEC; [¹⁰] Los estudios recientes han cuestionado este punto de vista. Hay pruebas de que los recién nacidos afroamericanas tienen una mayor incidencia de NEC que en los blancos y que la NEC es ligeramente más frecuente durante los meses de invierno. [^11-13]

Se informó baja frecuencia de NEC en Japón, Suiza, Italia y Austria mientras que la mayor frecuencia de la enfermedad se informó en Irlanda, Reino Unido, EE.UU., y Canadá. [^11-14] No está claro si estas diferencias se deben a las estrategias, al medio ambiente, al clima, al origen étnico, o la genética. Desafortunadamente, los datos fuertes de países en desarrollo no está disponible para dar cifras comparativas.

Casco y colaboradores [⁸] en un estudio muy grande de 55 unidades neonatales en los EE.UU. que involucraron 215,057 niños con peso muy bajo al nacer encontraron que la incidencia global de NEC fue del 9% de los cuales se cree que aproximadamente la mitad ha tenido "NEC médica" y la otra mitad "NEC quirúrgica", es decir, que podrían requerir cirugía. Se ha comunicado una mortalidad global del 28%. La mortalidad por "NEC médica," en este grupo fue del 21%, que es mucho más alta que el 6-10% reportada en otros estudios. [^14-17] La ​​mortalidad en los recién nacidos con NEC que requirieron cirugía fue del 30%. [⁸]

En uno de los estudios más grandes de su tipo, Ahle y colaboradores [²] usaron Base de Datos Nacional Sueca y estudiaron la epidemiología y las tendencias de NEC en Suecia entre los años 1987 y 2009. Se informaron los datos de 2,381,318 nacidos vivos y encontraron que la incidencia de la NEC fue de 3,4 / 10.000 nacidos vivos, los niños tienen más incidencia de NEC que las niñas (3.7 vs. 3.0 / 10.000 nacidos vivos, P = 0,02, riesgo relativo [RR] = 1,2, 95% intervalo de confianza [IC]: 1.06-1.40, p = 0,005), cuando esta diferencia se mantuvo ajustado para el peso al nacer, edad gestacional, nacimiento año.

También observaron una variación estacional en consonancia con NEC alcanzando un máximo en noviembre con un mínimo en mayo. Concluyeron afirmando, "después de un descenso inicial, la incidencia de la NEC ha aumentado en Suecia."

≈ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Antes de discutir la patogénesis de la NEC, es importante "desenmarañar" las otras condiciones que hasta ahora han sido incluidas dentro del diagnóstico de NEC. Estas condiciones no sólo difieren en su patogénesis, sino también en las estrategias para prevenir o tratarla. Comparten síntomas similares a NEC, pero por lo general se producen en los recién nacidos prematuros o a término durante la 1ª semana de vida en comparación con la verdadera NEC que se ve en muy prematuros (<32 semanas de gestación) y se produce durante la segunda o tercera semana de vida.

En recién nacidos a término y cerca del término, los síntomas similares a la NEC pueden deberse al estrés perinatal (eventos asociados al nacimiento como la asfixia), donde se afecta el flujo sanguíneo mesentérico, [^15-17] cardiopatía cianótica, agangliosis, anomalías intestinales, abuso materno de sustancias (cocaína), la alimentación con fórmula, el avance rápido de los alimentos,  policitemia con hiperviscosidad o corioamnionitis materna. La patogénesis de todas estas condiciones es provocada por hipoxia e isquemia mesentérica que por activación del factor plaquetario agravante (PAF) y la expresión del receptor Toll-like TLR-4 en los enterocitos, inicia la cascada de la apoptosis y conduce a la necrosis de la mucosa intestinal.

► Perforación intestinal espontánea (SIP - spontaneus intestinal perforation)

Este es el diagnóstico diferencial más importante que se ha confundido con NEC. Las principales características diferenciales entre NEC y SIP son que el SIP se produce dentro de los primeros días de vida en recién nacidos prematuros y no está asociada con inflamación o la alimentación, pero se ha reportado una correlación con terapia con esteroides o indometacina. [^18-20] La SIP tiene una patología no isquémica [²¹] y la histología muestra adelgazamiento o necrosis segmentaria de la capa muscular interna, un punto final común con la NEC, pero la SIP carece de histología de necrosis coagulativa y hemorragia focal vista en la NEC.

Histológica y bioquímicamente, no hay, o hay mínima inflamación y activación de moléculas pro-inflamatorias (citoquinas y quimioquinas) en la SIP en contraste con la NEC donde la inflamación y la activación de moléculas pro-inflamatorias es enorme. Clínicamente, es difícil diferenciar entre SIP y NEC aunque Gordon y colaboradores [²¹] han sugerido un sistema de clasificación para diferenciarlas, pero no se utiliza universalmente.

►Sepsis

Los lactantes con sepsis grave a veces desarrollan íleo intestinal. Los signos y síntomas son los de la sepsis junto con vómitos o distensión abdominal con ausencia de ruidos intestinales en la auscultación. El diagnóstico se confirma mediante radiografía simple de abdomen. El examen de rayos X por lo general muestra múltiples niveles de líquido con asas intestinales distendidas, pero no hay pruebas de neumatosis o gas biliar.

► Enterocolitis viral

La enterocolitis viral es otra condición que a menudo se confunde con la NEC. Ocurre en cualquier gestación, a cualquier edad y generalmente se observa en brotes. Curiosamente, se caracteriza por linfocitosis al inicio, algo que no se ve con NEC clásica.

► Síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos

El síndrome de enterocolitis inducida por las proteínas de los alimentos es  una condición poco común que se observa más probablemente en los bebés asiáticos y africanos que son más propensos a tener intolerancia a la leche de vaca. [²³] La enfermedad no se asocia con una gran respuesta de IgE pero hay aumento de los eosinófilos en el intestino reclutado (afectado) por elevada de la interleuquina (IL)-5. [²⁴] El desafío con antígeno de la leche de vaca causa la liberación de sus gránulos.

Puesto que los bebés prematuros no tienen la capacidad de desarrollar alergia verdadera, ellos tienen bajos niveles de necrosis de la mucosa cuando mas desafío por el exceso de antígenos (proteínas de leche de vaca). Por lo tanto, se sugiere que la alergia neonatal a la leche de vaca asociada con NEC es más leve y con baja mortalidad. [²⁵] El tratamiento en este caso es la supresión total no sólo de la leche de vaca, sino también de la leche materna, ya esta puede tener suficiente antígeno de vaca de su dieta para mantener la respuesta alérgica en su bebé. [²⁵]

≈ FISIOPATOLOGÍA / PATOGÉNESIS

Los neonatólogos supieron desde las primeras descripciones de NEC que, si bien la prematurez fue el principal determinante pero para desarrollar NEC se requieren otros factores como la disminución de la función intestinal de barrera, o un evento que ponga en peligro su integridad, [²⁶] deteriore la defensa inmune intestinal más la propensión inflamatoria del intestino prematuro, [^27,28] y la presencia de alimentos y bacterias en el intestino.

Es necesario comprender que la fisiopatología de la NEC está evolucionando y no se entiende todavía completamente. El principal factor que no sea el de la motilidad inmadura y capacidad de absorción del intestino del recién nacido en las primeras semanas de vida después del nacimiento es su dependencia de la inmunidad innata en lugar de la inmunidad adaptativa aunque los dos están entrelazados. El sistema innato que se compone de células y sus receptores que actúan como "primera respuesta", es decir, responden rápidamente a los microbios, mientras que la activación del sistema inmune requiere una exposición previa a los estímulos antigénicos.

En el recién nacido, el sistema adaptativo es significativamente subdesarrollado lo que aumenta el riesgo de desarrollar NEC. Inmunológicamente, la vulnerabilidad de los niños prematuros con NEC está relacionada con la transición de la función de la inmunidad innata a la función inmune adaptativa tanto sistémica como localmente en el propio intestino.

En el intestino, una vez que la barrera de la mucosa (que es pobre en el recién nacido prematuro debido a la reducción de las células caliciformes productoras de mucina y a las débiles "uniones estrechas" entre las células de la mucosa) se interrumpe, conduce a la invasión de organismos que causan un desequilibrio entre TLR-4 (pro-inflamatoria) y TLR-9 (antiinflamatoria), que se cree que son los principales factores inmunológicos en el desarrollo de la NEC. En el intestino neonatal, el TLR-4 aumenta gradualmente en la expresión con la edad gestacional hasta el término cuando su número cae rápidamente junto con su expresión en la superficie.

La señalización TLR-4 regula el equilibrio entre la lesión y repara el intestino del recién nacido. Los receptores TLR-4 son importantes porque censan macromoléculas de patógenos, por ejemplo, lipopolisacáridos (LPS) [²⁹] y son un factor regulador importante para la transcripción del factor nuclear kappa-B (NFkB), que está sub expresado en el recién nacido. [^{30, 31}] El TLR-4 activado aumenta la apoptosis y reduce la proliferación de enterocitos [³²] y la migración. Por lo tanto, la activación de TLR-4 en el epitelio intestinal ejerce un efecto perjudicial sobre la mucosa intestinal, causando lesiones y reducción de la reparación.

La apoptosis del enterocito es uno de los primeros eventos histopatológicos en el desarrollo de NEC. Fisiológicamente, la expresión de TLR-4 se incrementa gradualmente en el intestino simple del recién nacido con la edad gestacional hasta el término, cuando esta abundancia cae precipitadamente y su expresión en la superficie también está regulada por la disminución activa en algunas semanas después del nacimiento. En el parto prematuro, el TLR-4 (números y expresión) no se cae durante algunas semanas después del nacimiento y se activan secundariamente a la colonización del intestino por tanto por organismos comensales y patógenos.

La expresión continua de TLR-4 tal vez puede ser responsable del tiempo de la NEC en el recién nacido prematuro. Cuanto mayor sea la expresión del TLR-4, más vigorosa sea la apoptosis y la gravedad de la NEC. A diferencia de los adultos, la tendencia de los intestinos prematuros hacia la inflamación no es sólo debido a la abundancia de los receptores TLR-4, sino también a las células epiteliales intestinales que expresan el antígeno leucocitario humano (HLA1) y HLA-DR, que acentúan la respuesta inflamatoria local, actuando como células presentadoras de antígeno. [^31,32]

Las células del epitelio intestinal fetal y neonatal también producen más citoquinas tales como IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y PAF que cuando se activa conduce a la activación y migración de neutrófilos y macrófagos que hacen al intestino de los recién nacidos prematuros más vulnerables a la NEC. [^25,31-36]

El papel de la inmunidad adaptativa no se ha estudiado bien en la NEC. Sin embargo, se sabe que las células T están presentes en el intestino fetal y su número y la activación se incrementa en la corioamnionitis... un factor de riesgo para el desarrollo de NEC. Un subconjunto de células T son las células T reguladoras (Treg) que se encuentran en abundancia en la mucosa intestinal de los lactantes prematuros. Ellas son responsables de prevenir la activación excesiva de los sistemas de inmunidad innata y adaptativa en el tracto intestinal. [³⁷]

Las células Treg actúan a través de la citólisis de las células T efectoras, secreción de citoquinas inhibidoras, tales como IL-10, IL-35, factor de crecimiento transformante beta, y de otras maneras. [^26,35] Por lo tanto, las células Treg  regulan la respuesta para limitar la lesión intestinal y la inflamación mediante la mejoría de la inmunidad adaptativa en el intestino. [³⁷]

En resumen, la NEC es una enfermedad que se caracteriza por la señalización alterada en respuesta a la colonización del intestino del recién nacido. La prematuridad, la endotoxemia, y la hipoxia todas conducen a up regulation persistente de TLR-4 en el intestino. La NEC refleja la incapacidad del intestino de recién nacidos para realizar down regulation de señalización de TLR-4 para tolerar la microflora intestinal.

► El papel de la microbiota intestinal en la enterocolitis necrotizante

La disbiosis microbiana (alteración de la composición microbiana intestinal) y la respuesta inflamatoria intestinal excesiva asociada con ella se cree actualmente que es el mecanismo patogénico más probable para el desarrollo de NEC. La microbiota intestinal está implicada en la regulación de las múltiples vías que dan lugar a un metabolismo interactivo de microbiota-anfitriona, señalización, y el proceso inflamatorio inmunológico entre el intestino y otros órganos, como el cerebro que conduce a efectos sistémicos y a largo plazo de NEC.

El intestino de fetos y recién nacidos es fisiológicamente delgado y adquiere rápidamente microbiota comensal durante y poco después del nacimiento. La composición de esta comunidad de la microbiota intestinal se deriva de la flora colónica y vaginal materna (enterobacterias, enterococos, estafilococos). [³⁸] Esta microbiota desarrolla aún más en su diversidad y se ve alterada por factores tales como la alimentación (leche materna versus leche de fórmula), el uso de antibióticos o bloqueantes de histamina tipo 2 (H2), y el propio entorno de la unidad neonatal. Fisiológicamente, hay una separación física entre las células epiteliales intestinales y los microorganismos que mantiene la capa de moco de tipo gel que recubre el epitelio intestinal.

Esta capa inhibe el contacto bacteriano con la superficie de la mucosa por la secreción dependiente de My88 bactericida C-péptido Reg III Ɣ lectina a partir de las células de Paneth. [³⁹] En el prematuro, este mecanismo de protección es ineficiente y junto con las uniones estrechas pobres permite que los microbios entren a través de la superficie de la mucosa. Una vez en la mucosa, los intestinos (receptores de reconocimiento de patrones, por ejemplo, TLR-4) son capaces de reconocer específicamente (microbios asociados a patrones moleculares, por ejemplo, LPS o peptoglycanos) a la configuración de inflamación.

Otros dos elementos de la inmunidad innata que pueden inducir NEC o aumentar su gravedad son (PAF, también es un regulador positivo de la TLR-4) aquellos que censan el estrés metabólico causado por la carga microbiana y los eosinófilos que tienen la capacidad para detectar un metabolito bacteriano específico, el N-formil-metionil-leucil-fenilalanina [^40,41], mientras que algunos TLRs son pro inflamatorios que aumentan la respuesta inflamatoria mediada por citoquinas (IL-8) en el intestino. [⁴²]

Nanthakumar y colaboradores [⁴³] y otros [^28,31] han sugerido que la respuesta inflamatoria exagerada en el intestino prematuro es debida a la expresión deficiente de inhibidores de la vía inflamatoria NFkB. Además, el intestino inmaduro puede desarrollar respuestas inflamatorias como la colonización microbiana que aumenta con la alimentación y la down regulation del receptor de IL-1, asociado con quinasa 1, que es un  componente esencial de la señalización TLR-4. [⁴⁴]

En el intestino, existen otros receptores que ayudan a mantener la homeostasis intestinal mediante el apoyo a la citoprotección. Ellos secretan péptidos antimicrobianos y activan las bacterias comensales (beneficiosas). [^44-46] El TLR-9 tiene el efecto contrario al TLR-4, es capaz de detectar los sitios CpG (CpG son relativamente poco frecuentes (~ 1%) en los genomas de los vertebrados en comparación con los genomas de bacterias o de ADN viral) que se repite dentro del ADN de las bacterias comensales y las ayudan a proliferar [⁴³]

En resumen, la expresión intestinal de TLR-4 y TLR-9 se relaciona recíprocamente durante el desarrollo. TLR-4 en el intestino es funcionalmente activo, y la activación de TLR-9 con CpG-ADN puede limitar la señalización de TLR-4 en los enterocitos a través de un mecanismo que requiere IRAK-M, impidiendo así el desarrollo de NEC limitando la apoptosis del enterocito inducida por TLR-4 y la translocación bacteriana.

En resumen, el intestino del recién nacido debe ser capaz de tolerar las bacterias comensales y otros microbios beneficiosos sin causar inflamación y lesión a pesar de su sesgo hiperinflamatorio. Lo hace por el reconocimiento de las bacterias comensales beneficiosas por TRL o mediante el equilibrio de las proinflamatorias y antiinflamatorias TRL (TRL-4 frente a TRL-9) y la down regulation de la vía NFkB. Otros probióticos (bacterias) también reducen la inflamación bloqueando la degradación de IƘB, un inhibidor de NFkB.

Otra familia de proteínas que está generando interés en la investigación de NEC es el factor de crecimiento epitelial (HB-EGF) de unión a heparina. Es una glicoproteína de origen natural producida por monocitos y macrófagos. También se expresa por células endoteliales, epiteliales, y musculares y está presente en cantidades significativas en líquido amniótico y leche materna. HB-EGF es una proteína de reparación que tiene propiedades proliferativas y anti-inflamatorios que producen up regulation en respuesta a daño tisular. [⁴⁵]

HB-EGF actúa a través de varias vías para proteger a las células, es decir, como un factor de crecimiento, que estimula los enterocitos para proliferar y migrar y reparar la lesión intestinal. [⁴⁶] Este protege a las células epiteliales de la apoptosis inducida por TLR-4 y disminuye la producción de mediadores perjudiciales tales como el óxido nítrico y radicales libres. [^47,48] HB-EGF también disminuye la adhesión neutrófilo-endotelial evitando así la destrucción del tejido y la lesión intestinal de los neutrófilos activados. [^49-51]

► Quienes están en riesgo de contraer ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE

Mientras que los bebés prematuros <31 semanas de gestación están en mayor riesgo de desarrollar NEC, casi el 10% de los recién nacidos a término o cerca plazo también desarrollar NEC. Curiosamente, los factores de riesgo en los dos grupos son diferentes; los muy prematuros son más propensos a desarrollar NEC debido a la inmadurez intestinal, mientras que los neonatos a término y de corto plazo generalmente desarrollan NEC secundaria a múltiples factores desencadenantes.

► Factores de riesgo prenatal

Cualquier condición materna que estimula la cascada inflamatoria intestinal del feto, tales como la hipertensión materna, la hipertensión inducida por el embarazo, la infección materna, los problemas relacionados con el flujo sanguíneo a la placenta o el uso de drogas (cocaína) con el daño resultante a la vasculatura en las áreas de las cuencas hidrográficas puede conducir a daño de la mucosa y NEC. [^52-55] Recientemente, se ha descripto la asociación entre las madres HIV positivas y NEC en sus recién nacidos prematuros [⁵⁶]. La corioamnionitis histológica con vasculitis asociada aumenta el riesgo de desarrollar NEC infantil 2,5 veces (odds ratio [OR] 2,6; p = 0,02). [⁵⁶]

► Factores de riesgo intra parto

El principal factor de riesgo durante el parto es el compromiso hipóxico-isquémico. [⁵⁷] Aunque se considera poco probable que sea una causa importante de NEC en lactantes muy prematuros, la hipoxia e isquemia para modular el equilibrio del tono microvascular y la producción de los reguladores vasculares tales como el factor de crecimiento epidérmico y la endotelina [⁵⁸] juegan un papel en el desarrollo de NEC.

En el parto por cesárea se pierde la oportunidad para que el bebé adquiera la colonización por bacterias beneficiosas comensales vaginales maternas, [59] lo que aumenta las posibilidades de que el bebé desarrolle NEC sobre todo si no son alimentados con leche materna. Gregory y colaboradores [⁶⁰] han demostrado que los bebés que requieren bolsa-mascarilla de reanimación (P ≤ 0,002), intubación (P ≤ 0,001), soporte hemodinámico (P ≤ 0,0001), soporte inotrópico (P ≤ 0,0001), o tuvieron episodio de hipotensión (P ≤ 0,0001) en la sala de partos tenían entre 6,4 y 28,6 veces más probabilidades de desarrollar NEC que aquellos que no requirieron ninguna de las anteriores. Gregory llegó a la conclusión de que el "bebé en mayor riesgo de desarrollar NEC es uno con un peso entre 500 y 1500 g, <28 semanas de gestación y que requiere reanimación en la sala de partos.

► Factores de riesgo en el período neonatal precoz

Varios factores causan disbiosis intestinal en el intestino del recién nacido en la atención neonatal temprana. La terapia con antibióticos poco después del nacimiento reduce la diversidad microbiana y el crecimiento de las bacterias comensales del ambiente, como Bifidobacter y afecta negativamente a los sistemas de inmunidad intestinal innata y adaptativa aumentando así el riesgo de NEC. [^61-65] Hay buena evidencia de que la falta de exposición a los antibióticos o reducción de la duración de la exposición a los mismos reduce el riesgo de NEC [⁶⁴] y por el contrario a más largo tratamiento antimicrobiano, mayor es el riesgo de NEC. [⁶³]

Chong y colaboradores, [⁶⁴] en un estudio reciente, mostró una reducción de diez veces en la tasa de NEC en dos centros que cambió al uso de piperacilina y tazobactam como primera línea de tratamiento empírico con antibióticos en lugar de ampicilina y gentamicina. Hemodinámicamente, una patente de ductus arterioso persistente (DAP) y su tratamiento con indometacina ha demostrado aumentar el riesgo de NEC [^65,66], mientras que el tratamiento del DAP con ibuprofeno se asocia con una reducción del riesgo del 0,68% (IC del 95%: 0.47- 0,99). [⁶⁵]

Los neonatólogos a menudo usan bloqueadores H₂. Los bloqueadores H₂ mediante la reducción de la acidez gástrica potencian el crecimiento de bacterias en el intestino. Su uso está asociado con el aumento del riesgo de desarrollar NEC (OR = 1,71 IC del 95%: 1,34 a 2,19; p ≤ 0,0001). [^67,68] Es una práctica generalizada de que la alimentación sea retenida una vez que se considera un diagnóstico de NEC. El pensamiento reciente sugiere que la retención completa de los alimentos puede dar lugar a la atrofia intestinal, aumento de la translocación de los microbios a través de la mucosa intestinal aumentando el riesgo de NEC y su gravedad y la infección sistémica. [⁶⁹]

Existe un consenso general de que los lactantes que son alimentados con leche materna fortificada tienen 6-10 veces menos probabilidades de desarrollar NEC en comparación con los bebés alimentados con fórmula. [^70,71] Sin embargo, existe un debate acerca del uso de alientos tróficos y la tasa de aumento de los alimentos.

Una revisión sistemática de Cochrane realizada por Bombell y McGuire [⁷²] no mostró ningún efecto de la alimentación trófica temprana versus ninguna alimentación sobre la incidencia de la NEC (RR 1,07; IC del 95%: 0,067 a 1,70) y la diferencia de riesgo de 0,01 (IC 95%: 0.04- 0,05). Del mismo modo, Morgan y colaboradores [⁷³] en otra revisión Cochrane no encontraron ninguna diferencia en el riesgo de NEC cuando la alimentación se avanzó lentamente (15-20 ml / kg / día) frente a cuando se hizo avanzar a razón de 30-35 ml / kg / día.

En la actualidad, muchas unidades están utilizando leche de fórmula que contiene probióticos. Los probióticos son bacterias comensales vivas que ayudan a colonizar el intestino con bacterias, mejorar la motilidad intestinal, la calidad de mucosa intestinal, y el control de la producción de citoquinas inflamatorias. [⁷⁴] Un metanálisis de más de dos mil lactantes ha demostrado que los probióticos reducen el riesgo de NEC en un 65% (número a tratar 25 recién nacidos para salvar 1 caso de NEC). [⁷⁵] Wang y colaboradores [⁷⁶] en un meta-análisis de 20 ensayos aleatorizados controlados demostraron que los probióticos que contienen ambos v Lactobaccillus y Bifidobacter redujeron tanto la incidencia como la mortalidad por NEC mientras que los probióticos que contienen sólo Bifidobacter reducen la incidencia de NEC, pero no tienen efecto sobre la mortalidad.

El papel de los prebióticos en la prevención o el tratamiento no ha sido evaluado. La leche materna con sus muchos beneficios inmunológicos celulares es también la mejor para colonizar el intestino con bacterias beneficiosas. Por lo tanto, debe ser la primera opción y si no se dispone de donantes de leche pasteurizada, se debe utilizar y sólo cuando ninguno de estos están disponibles entonces, se debe utilizar alimentación con una fórmula de leche de vaca que contenga  tanto Bifidobacter como Lactobaccillus.

El residuo gástrico sugiere intolerancia a la alimentación; sin embargo, sólo indica compromiso de la integridad intestinal cuando alguno de los residuos son sanguinolentos o exceden 30 a 50% de la alimentación anterior. [^77-79]

Otros factores de riesgo que se han asociado con un mayor riesgo de NEC incluyen la transfusión de glóbulos rojos. Esto se ve con más frecuencia en los lactantes prematuros alimentados totalmente con fórmula y que tienen el grupo sanguíneo AB. [^80,81] la NEC post-transfusión ocurre generalmente 12-48 horas después de la transfusión de glóbulos rojos y a menudo es grave [⁸²] con aproximadamente el 38% de los niños que requieren cirugía por NEC post-transfusión. [⁸¹] La asociación con el grupo sanguíneo AB sugiere que los epitopes del grupo sanguíneo AB que se sabe que se expresan en los enterocitos neonatales [⁸⁰] pueden ser vulnerables a los anticuerpos del suero en productos sanguíneos.

Del mismo modo, el uso de altas dosis de inmunoglobulinas para la enfermedad hemolítica se ha asociado con NEC (OR = 31,66; IC del 95%: 3,25 a 308,57). [⁸³] Esto se debe posiblemente al efecto grave de la opsonización del uso de inmunoglobulinas anti-AB. Recientemente, se ha asociado NEC con intolerancia a la leche de vaca debido al aumento de eosinófilos intestinales inducido por transmigración. [^25,84]

Aunque los factores genéticos no se han involucrado en la etiología de la NEC, una serie de genes que han sido relacionados para afectar el resultado o la modificación de la gravedad de la enfermedad. [⁸⁵]

El polimorfismo de nucleótido único en varios genes, por ejemplo, el receptor de IL-4 (+ 1902G) (protector), IL-8 (-607A) (gravedad), EGF vascular (+ 450C) (aumento del riesgo), y la sintetasa de carbamoil-fosfato 1 (T450N) (aumento del riesgo), y Sampath y colaboradores han identificado la variante NFκB1 (g-24519 del promotor ATTG polimorfismo) en todos los casos de NEC. [^85-90] Bhandari y colaboradores [⁹¹] han informado de NEC, ya sea en uno o ambos gemelos en 9 (14%) de 63 pares de gemelos monocigóticos y en 29 (15%) de 189 gemelos dicigóticos. Así, la asociación genética necesita ser investigado más a fondo, al igual que el factor racial en la NEC siendo más común en los bebés afroamericanos. [⁸⁶]

≈ PRESENTACIÓN CLÍNICA

La presentación inicial de la NEC puede no ser muy diferente a la presentación de la sepsis neonatal. Por lo general es un lactante de 31 semanas de gestación o menos, estable que se alimenta bien con leche de fórmula que insidiosamente empieza a mostrar síntomas inespecíficos tales como inestabilidad de temperatura (7-20%), apnea y bradicardia (32-60%), fluctuación de la presión arterial con episodios de hipotensión (20-80%), aumento del residuo gástrico (50-90%), vómitos (30- 40%) enrojecimiento de la pared abdominal, dolor y distensión (10-70%), ausencia de ruidos intestinales (20-40%), masa en el cuadrante inferior derecho (1-2,7%), y sangre en las heces (14-40%) (Las cifras citadas aquí son el promedio de un número de estudios). De vez en cuando, la presentación puede ser aguda con colapso repentino y síntomas parecidos al shock con sangre en las heces; esta presentación es más frecuente en recién nacidos a término o de corto plazo que han sufrido un evento hipóxico-isquémico.

Desde que Bell y colaboradores [⁹²] publicaron por primera vez un sistema de clasificación en 1978, se ha perfeccionado muchas veces, [^21,93-95], pero todas las clasificaciones tienen deficiencias similares del sistema original de Bell. La NEC se puede desarrollar sin ningún tipo de pruebas radiológicas de neumatosis o gas intraluminal o portal (un requisito previo para el diagnóstico de NEC en los sistemas de clasificación) de este modo; la progresión de una etapa a otra se puede perder. [⁹⁶] Se necesita un sistema de estadificación más fiable tal vez incluyendo los biomarcadores específicos. El autor prefiere utilizar un sistema de estadificación fácil de usar como se muestra en la Tabla 1.

► Laboratorio y marcadores radiológicos de enterocolitis necrotizante

Aunque la radiología se considera la herramienta estándar de oro para el diagnóstico de NEC, muy a menudo niños con NEC no tienen ningún hallazgo radiológico específico. A menudo, los recién nacidos con NEC o aquellos que desarrollan NEC desarrollan acidosis respiratoria o metabólica inespecífica, trombocitopenia y neutropenia [⁹⁷], pero si muestran una linfocitosis, entonces la NEC  asociada con el rotavirus es muy probable. [⁹⁸] El cultivo de sangre es positivo en menos de un tercio de los casos, y no está claro si esto es el resultado de la translocación bacteriana o la infección sistémica del torrente sanguíneo que conduce a NEC.

Los hallazgos radiológicos de un íleo o (asa fija) engrosamiento son inespecíficos, pero el hallazgo de gas intraluminal (neumatosis intestinal) o gas portal que está presente en el 50-75% de los casos se considera diagnóstico. Shebrya y colaboradores [⁹⁹] han demostrado que la ecografía  abdominal es más sensible que una radiografía simple de abdomen. Hasta la fecha, las radiografías seriadas simples de abdomen de frente y la radiografía tangencial son las técnicas más frecuentemente utilizadas para detectar la primera colección sutil de aire libre en el abdomen. [^100,101]

Urboniene y colaboradores [¹⁰²] han evaluado el índice restrictivo (RI) y el índice pulsátil (PI) de la arteria mesentérica superior en recién nacidos prematuros y encontraron un 96,3% de los niños con NEC que tenían un RI> 0,75 (sensibilidad 96,3%, especificidad 90,9%, OR = 260), mientras que el 88,9% de los niños con NEC tenía un PI > 1,85 (sensibilidad 88,9%, especificidad 78,7%, OR = 29), sugiriendo la medición de Doppler del flujo sanguíneo intestinal como una herramienta útil a la cabecera de la cama para predecir y diagnosticar la NEC.

≈ OTRAS PRUEBAS

La toma de muestras de hidrógeno del aliento se ha utilizado para la detección temprana de NEC [¹⁰³], pero no ha ganado popularidad debido a dificultades técnicas para hacer la prueba en recién nacidos prematuros y por su bajo valor predictivo.

► Genética

Teniendo en cuenta la predisposición genética hacia la NEC que se ha explicado anteriormente, los investigadores han buscado marcadores genéticos que podrían predecir el diagnóstico de NEC. El polimorfismo de nucleótido simple de CD-14, TLR-4 o el dominio 15 de reclutamiento caspasa, el gen que codifica la carbamoil-fosfato sintetasa 1 y el genotipo AA de la IL-18 se han encontrado útiles, [^85,87-90] pero carecen de sensibilidad y especificidad.

► Microbiota intestinal

Los lactantes que desarrollan NEC tienen disbiosis microbiana en comparación con aquellos que no lo hacen. Los estudios basados ​​en los cultivos han demostrado claramente estas diferencias en las bacterias fecales hasta 72 h antes del inicio de la NEC. [¹⁰⁴] Estos cambios incluyen aumento de Enterobacter y Escherichia Coli con disminución concomitante de Streptococcus faecalis y otras especies de Staphylococcus. Estudios moleculares recientes basados en ARN ribosomal 16S (no cultivo) demostraron cambios en la prevalencia de C. perfringens, Firmicutes, Proteobacteria, y Enterobacter antes de la aparición de NEC [^104,105] y la disminución de Bifidobacter y los cambios en las cepas no identificadas similares a Klebsiella. [¹⁰⁶] Estos cambios se producen con rapidez dentro de las primeras semanas de vida postnatal [^107,108] explicando la línea de tiempo para el desarrollo de la NEC en recién nacidos prematuros. La disponibilidad de estudios moleculares de 16S ribosomal (no cultivo) ofrecen un gran potencial para la predicción de la ECN.

► Mediadores inflamatorios

Como se describió anteriormente, la patogénesis de la NEC implica una vía que incluye mediadores inflamatorios endógenos que causan lesión intestinal, por ejemplo, TNF-α, IL-8, PAF, y TLR-4 además de muchas citoquinas y quimioquinas. Las mediciones de estos mediadores por sí mismas no han logrado una alta sensibilidad o especificidad. Los reactantes de fase aguda como la proteína C-reactiva o procalcitonina se elevan en fase II y III de la NEC, pero no ofrecen mucho en el camino de la sensibilidad y especificidad.

La calprotectina fecal se estableció como prueba de detección para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal [¹⁰⁹] en los adultos.

Houston y Morgan [¹¹⁰] han demostrado que en el recién nacido, en particular el recién nacido prematuro, se sobreestima el riesgo de NEC y por lo tanto no debe utilizarse para diagnosticar o predecir la NEC. La proteína de unión de ácidos grasos Intestinales (I-FABP) es un indicador específico de la muerte temprana de los enterocitos y se libera en el flujo sanguíneo tan pronto como la integridad de la membrana celular de enterocitos se ve comprometida. [¹¹¹] Guthmann y colaboradores [¹¹²] midieron tanto I-FABP y FABP hígado (L-FABP) y encontraron que a pesar de que L-FABP era más sensible de la lesión intestinal, FABP urinario (I-FABP) mayor que 2 pg / nmol de creatinina distingue claramente NEC de otras condiciones. También se encontraron asociados con NEC niveles bajos de arginina y glutamina, pero su medición no se ha encontrado útil.

Curiosamente, el factor de crecimiento epidérmico derivado de la saliva que es fisiológicamente bajo en recién nacidos prematuros muestra un aumento muy rápido durante la 1ª semana de vida en los niños que van a desarrollar NEC. [¹¹³]

Las nuevas técnicas moleculares como la espectrometría de masas, transcriptómica y proteómica han surgido en el desarrollo de nuevos y novedosos biomarcadores. Ng y colaboradores [¹¹⁴] usando técnicas proteómicas han encontrado que la CII proapolipoproteína y des-arginina variante de amiloide A sérica como los biomarcadores más prometedores para el diagnóstico de NEC (sensibilidad 90%, especificidad 95%), pero su estudio tiene que ser validado por otras instituciones que utilizan mayor cohorte de pacientes.

Por lo tanto, los avances en las tecnologías de diagnóstico molecular, en particular, la secuenciación de genes, espectrometría de masas y proteómica ofrecen una mayor esperanza para la prueba de diagnóstico para NEC. Sin embargo, hasta que estas pruebas se pongan a disposición, habrá que lidiar con las pruebas no específicas con escasa sensibilidad y especificidad.

≈ MANEJO / TRATAMIENTO DE LA ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE

El manejo de un caso de NEC y el tratamiento no ha cambiado durante las últimas tres décadas. Se basa en los principios de dejar al intestino en reposo evitando la ingesta (no hay consenso sobre cuánto tiempo se debe suspender la alimentación), la descompresión gástrica mediante la colocación de una sonda orogástrica, el manejo de sostén de las necesidades nutricionales de la nutrición parenteral y el soporte metabólico, los efectos cardiovasculares, respiratorios y de la enfermedad sistémica. [¹¹⁵]

Los antibióticos (no hay consenso sobre cuáles utilizar ni por cuánto tiempo) siempre se dan ante una posible etiología infecciosa (aunque <10-15% de los casos tienen hemocultivo positivo) o complicaciones. A menudo se añaden antianaerobios o antifúngicos si se sospecha o confirma la perforación. [^97,115] Pequeños estudios han demostrado que la terapia de aminoglucósidos enterales pueden prevenir la NEC, pero el riesgo de desarrollo de resistencia ha impedido la adopción de esta estrategia.

La radiología frecuente y las evaluaciones de laboratorio (de nuevo no hay consenso sobre la frecuencia) se realizan para controlar el progreso de la enfermedad.

Tan pronto como se considera el diagnóstico de NEC, la mayoría de los clínicos informan a su equipo quirúrgico. Los cirujanos utilizan ya sea drenaje peritoneal o laparotomía con resección intestinal para descomprimir el intestino y / o eliminar necrosis intestinal. Los lactantes que tienen drenaje peritoneal a menudo van a requerir una laparotomía. [¹¹⁶] Las revisiones sistemáticas sugieren que la mortalidad puede ser un 50% superior con drenaje peritoneal en comparación con la laparotomía. [¹¹⁷] A pesar de esto, todavía se debate si el drenaje peritoneal primario tiene un papel en los prematuros críticamente enfermos con NEC. [¹¹⁸] En los lactantes que desarrollan pancolitis (NEC total), a continuación, la yeyunostomía ha mostrado algún beneficio en comparación con la resección total del intestino. [¹¹⁹]

►  Estrategias de prevención

El mayor avance que ha tenido lugar en el manejo de la NEC ha estado en el desarrollo de estrategias para prevenir o reducir la incidencia de la NEC. Estos incluyen los siguientes:

• Lactancia materna exclusiva

• Promover, preservar y restaurar la flora intestinal saludable

• Uso de protocolos estandarizados de alimentación (SFP)

• Limitar el uso de la terapia antimicrobiana en el período neonatal precoz.

►  Lactancia materna exclusiva

Como se dijo anteriormente los beneficios de la alimentación de los recién nacidos prematuros, la leche de su propia madre ha demostrado una y otra vez que protege al lactante de desarrollar NEC. [^71,120,121]

Por cada 10 bebés alimentados con leche materna de la madre, se evita un caso de NEC. [¹²¹] Si la leche de la madre no está disponible, la alimentación con leche materna de donante va a reducir el riesgo de NEC en un 80% en comparación con la alimentación con leche de fórmula (RR = 0,21; 95% IC: 0,06-0,76) [¹²²]. Si no está disponible la leche materna de donante ni la leche de la madre, entonces, los recién nacidos prematuros deben ser alimentados con probióticos que contienen la fórmula para prematuros (Bifidobacter además de Lactobaccillus).

A pesar de nueve ensayos controlados aleatorios que muestran evidencias concluyentes de la alimentación trófica, [⁷²] esta práctica parece ser segura [⁷²] y se debe iniciar lo antes posible [¹²³] teniendo en cuenta que el intestino prematuro comienza a mostrar signos de atrofia si no se dan alimentos durante 3 días o más.

►  Promover, preservar y restaurar la flora intestinal saludable

Esto se puede lograr en gran medida mediante el uso de probióticos en los alimentos, es decir, el uso de leche que contiene Bifidobacter o Lactobaccillus o ambos. En un meta-análisis, Yang y col. [¹²⁴] analizaron un total de 6655 recién nacidos prematuros y encontraron que la suplementación con probióticos reduce el riesgo de Bell en los estadios I y II de la NEC (RR = 0,35, 95%; IC: 0,27 hasta 0,44, P ≤ 0,00001) y (RR = 0,34 IC, 95%: desde 0,25 hasta 0,48, P ≤ 0,00001), respectivamente. El riesgo también redujo la mortalidad de NEC sin ningún aumento en el riesgo de sepsis. No hay suficiente evidencia fuerte de los beneficios o de otra manera de utilizar prebióticos.

► Uso de protocolo estandarizado de alimentación

Christensen y colaboradores [¹²⁵] en su artículo "¿Podemos reducir hoy la incidencia de la NEC a la mitad?", sugirió que una de las medidas que puede reducir la incidencia de la NEC es la institución de "SFP" (protocolo de alimentación estandarizada). Patole y de Klerk [¹²⁶] en un meta-análisis de 3762 recién nacidos de peso <1.500 g describieron una reducción aproximada de NEC hasta del 85% cuando se utilizó el SFP. Un número de otros investigadores han demostrado que, independientemente del protocolo utilizado las ventajas de la utilización de programas de alimentación son mayores que el uso de ninguna de SFP en la prevención de la ECN. [¹²⁷]

►  Limitar el uso del tratamiento antibiótico en el período neonatal precoz

Evitar o limitar el uso de la terapia antibiótica empírica mejora el equilibrio saludable, la cantidad y diversidad de las bacterias comensales en el intestino neonatal que ofrece las ventajas inmunológicas descriptas anteriormente en esta revisión.

En EE.UU., la duración media del tratamiento antimicrobiano empírico en los recién nacidos varía de 3 a 9,5 días. [⁶¹] Este estudio mostró que las probabilidades de desarrollar NEC fue un 40% mayor para los lactantes que recibieron tratamiento con antibióticos empíricos en comparación con 7 días versus 2 días  para cultivo negativo o sospecha de sepsis de aparición temprana. [^62,63]

≈ FUTURO

Con el uso de las tecnologías «ómicas», es de esperar que se desarrollen marcadores sensibles y específicos de NEC.

Últimamente, con la evidencia de que HB-EGF tiene un papel en la actividad de citoprotección y el crecimiento de los enterocitos y la reparación intestinal, ensayos clínicos de Fase I y II están en marcha o en proyecto para establecer el uso terapéutico de HB-EGF para prevenir y reducir la incidencia de NEC.

≈ CONCLUSIÓN

Un reto que un examen exhaustivo de esta magnitud plantea es el suministro de una gran cantidad de información y al mismo tiempo proporciona asesoramiento médico / conocimiento de ejecución de obra que es de gran ayuda en la práctica diaria. Actualmente está fuera de toda duda que la NEC clínicamente diagnosticada hoy en día no es una única enfermedad, sino una amalgama de condiciones cuyo punto final es una lesión en el intestino prematuro.

Por lo tanto, se debe intentar diferenciar claramente la NEC de otras condiciones se hacen pasar por NEC. Mientras que las estrategias de diagnóstico y manejo actuales y los resultados no han cambiado a lo largo de muchos años, se produjeron avances o están en vías de hacerlo, para la comprensión de la patogénesis de la NEC y el desarrollo de biomarcadores nuevos y únicos para predecir o llegar al diagnóstico temprano de modo que las estrategias de tratamiento puedan ser adoptadas.

El mayor desafío es llevar esta comprensión de las herramientas junto a la patogénesis y al diagnóstico para que el médico pueda diagnosticar y tratar la NEC mejor que antes.

Es llamativo que desde la primera descripción de la enterocolitis necrotizante (NEC) alrededor de los años 50, su incidencia y morbi mortalidad se mantuvo prácticamente sin cambios.

La NEC es la emergencia gastrointestinal más común encontrada en los recién nacidos prematuros y menos frecuentemente en lactantes a término. En los lactantes con peso de nacimiento <1500 g, o antes de las 32 semanas de gestación, su incidencia oscila entre el 3% y el 12% y la mortalidad entre el 20 y el 30%, siendo mayor para los que requieren cirugía.

Con el tiempo se ha podido reconocer que la NEC es un conjunto de enfermedades multifactoriales que cursan con signos y síntomas similares con un espectro superpuesto.

En la actualidad se considera que la NEC se debe a disbiosis del microbioma intestinal sumado a una respuesta inflamatoria exagerada y descontrolada ante el desequilibrio microbiano.

Esta extensa revisión involucra la epidemiología, patogénesis, y los diferentes abordajes de diagnóstico y tratamiento. Mientras se llega a conclusiones más claras que permitan dilucidar con mayor precisión la patogenia de la NEC, las estrategias para prevenirla y tratarla seguirán siendo un tema relevante de investigación que requiere actualización permanente.

Comentario y resumen objetivo: Dra. María José Chiolo