Introducción

El síndrome coronario agudo (SCA) se caracteriza por la presencia de una placa aterosclerótica inestable y fenómenos trombóticos. Actualmente, la prevalencia mundial de diabetes mellitus está en aumento. También, estos pacientes presentan mayor predisposición a lesiones ateroscleróticas y riesgo de trombosis, además de mayor morbilidad y mortalidad en comparación con las personas con enfermedad aterosclerótica, sin diabetes.

En la diabetes, la hiperglucemia genera un estado de hiperagregación por diferentes mecanismos, como mayor expresión de p-selectina por medio de la proteinquinasa C, menor acción del óxido nítrico y de las prostaglandinas, aumento de la adhesión plaquetaria, un ambiente procoagulante y mayor recambio de plaquetas.  Los antagonistas del receptor P2Y12 son ampliamente utilizados en el tratamiento de los SCA; sin embargo, en esta población se registraron casos de resistencia genética, metabólica, celular y clínica al clopidogrel.

El propósito de esta revisión fue determinar cuál es el mejor antagonista de los receptores P2Y12, en combinación con la aspirina, para mejorar la morbilidad y la mortalidad asociadas con eventos cardiovasculares y accidente cerebrovascular en pacientes diabéticos y, además, establecer la relación riesgo-beneficio entre la antiagregación y el riesgo de sangrado.

Métodos

Se utilizaron Medline y Embase para buscar estudios hasta el 18 de junio de 2014, sin restricciones de idioma. La búsqueda se limitó a estudios controlados y aleatorizados, realizados en seres humanos, mayores de 18 años, que evaluaran clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, elinogrel, antagonistas del receptor P2Y12, inhibidores del receptor P2Y12, antagonistas del receptor de ADP o inhibidores del receptor del ADP.

Los autores realizaron una nueva búsqueda en todos los artículos seleccionados, con palabras clave, para obtener trabajos relacionados con diabetes. Finalmente, se hizo una última selección para utilizar estudios que incluyeran datos clínicos y resultados de la inhibición de los receptores de P2Y12. Los datos recabados incluyeron título, autores, país, año de publicación, período de estudio, población, duración del seguimiento y subgrupos de pacientes diabéticos, entre otros parámetros.

Se mencionaron los criterios principales y secundarios de evaluación: entre los primeros se incluyeron la mortalidad cardiovascular, el infarto agudo de miocardio no letal, el accidente cerebrovascular no letal y cualquier otro dato clínico relevante; entre los secundarios, el sangrado mayor fue el parámetro más importante.

Para el análisis de los datos se utilizó un software, la heterogeneidad se exploró con el método estadístico Cochrane Q y se consideró significativo un valor de p < 0.10. Se utilizaron pruebas de la Z para analizar el efecto global. Además, se llevaron a cabo comparaciones entre el prasugrel y el ticagrelor y, también, entre estos dos inhibidores del receptor de P2Y12 en comparación con un control; esto último se realizó con el método de Bucher.

Resultados

La primera búsqueda arrojó 1162 trabajos. Luego de revisar los títulos y los resúmenes se excluyeron 869 artículos. Otros 184 fueron descartados por no referirse a diabetes. Por falta de mención de los resultados clínicos, se excluyeron 65 trabajos. Por lo tanto, solo fueron incluidas en este análisis 17 investigaciones. Siete estudios analizaron el clopidogrel como droga de intervención en la población de interés.

Dos trabajos se refirieron al clopidogrel en comparación con placebo, como agregado a la terapia con aspirina. Uno comparó el clopidogrel con aspirina; un estudio factorial 2 x 2 examinó una dosis doble de clopidogrel contra la dosis estándar de aspirina, en dosis bajas y altas. Siete artículos se basaron en otros 3, que compararon el prasugrel con el clopidogrel, en tanto que otros 3 estudios se basaron en una investigación de ticagrelor contra clopidogrel.

Población diabética contra no diabética

La población diabética tiene peor pronóstico y, dentro de este grupo, los pacientes que requieren insulina para el tratamiento de su enfermedad tienen aun peor evolución (dado que representan un grado más avanzado de la diabetes tipo 2; los datos del estudio PLATO revelaron que aproximadamente el 4% de la población diabética incluida en esa investigación tenía diabetes tipo 1).

La mayoría de los estudios que compararon tratamientos no hallaron diferencias entre los sujetos diabéticos y no diabéticos, excepto el TRITON-TIMI 38, que señaló que el uso de prasugrel fue más beneficioso que el empleo de clopidogrel en la reducción de los eventos cardiovasculares fatales y sangrados mayores.

Clopidogrel contra placebo

En 3122 pacientes de 2 estudios aleatorizados, el uso de clopidogrel se asoció con la disminución de la muerte por causa cardiovascular, del infarto agudo de miocardio no fatal y del accidente cerebrovascular no letal.

Dosis altas contra dosis bajas de clopidogrel

En el estudio CURRENT-OASIS 7 se incluyeron 25 086 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. Se comparó el uso de dosis dobles de clopidogrel contra las dosis habituales y dosis altas de aspirina contra dosis bajas. En los pacientes diabéticos no se hallaron diferencias significativas ni beneficios respecto del uso de dosis más elevadas de clopidogrel.

Ticagrelor contra clopidogrel

El estudio PLATO comparó ambas drogas como inhibidores del receptor de P2Y12 agregadas a la aspirina. Esta investigación se llevó a cabo en pacientes con intervenciones coronarias y sin ellas. El subgrupo de pacientes diabéticos obtuvo beneficios adicionales con el uso de ticagrelor en cuanto a la disminución de la mortalidad por eventos cardiovasculares, sin mayor riesgo de sangrado.

Prasugrel contra clopidogrel

Los estudios TRITON-TIMI 38 y TRILOGY compararon ambas drogas. Las conclusiones de estos 2 estudios señalaron una ventaja en la población diabética con el uso de prasugrel contra clopidogrel en relación con la reducción de la morbilidad y la mortalidad, sin aumento del riesgo de sangrado.

Diabetes dependiente de insulina contra no dependiente de insulina

Tres estudios compararon estas dos poblaciones de pacientes diabéticos. Como resultado, el uso de prasugrel y ticagrelor mejoró la reducción del riesgo en los pacientes dependientes de insulina, sin aumento en el riesgo de sangrado. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmar estas conclusiones.

Comparación indirecta: ticagrelor contra prasugrel

No se observaron diferencias significativas en la población diabética. Sin embargo, existió una tendencia favorable en relación con el prasugrel respecto de los eventos cardiovasculares no fatales y la mortalidad cardiovascular, especialmente en los sometidos a intervenciones coronarias.

Inhibidores P2Y12 nuevos contra placebo 

En la búsqueda no aparecieron estudios clínicos que hayan realizado esta comparación por temas éticos; sin embargo, al utilizar métodos de comparación indirectos pudo inferirse la superioridad de los inhibidores nuevos.

Discusión

Esta revisión de artículos mostró que el uso de inhibidores P2Y12 fue superior para prevenir eventos isquémicos en pacientes diabéticos con síndrome coronario agudo. En pacientes diabéticos que deben utilizar insulina como tratamiento es especialmente importante conseguir una estrategia adecuada, que permita reducir la morbilidad y la mortalidad sin aumentar el riesgo de sangrado.

Las nuevas drogas parecen más beneficiosas que el clopidogrel, sin mayor riesgo de sangrado; en el caso del prasugrel, estos beneficios serían superiores en la población dependiente de insulina sometida, o no, a intervenciones cardiovasculares. Sin embargo, según señalan los investigadores, es necesario mayor estudio en este campo y se aguardan los resultados de nuevas investigaciones, que ayudarán a aclarar mecanismos de acción en pacientes diabéticos, beneficios clínicos, evaluación del riesgo de sangrado y otros aspectos importantes en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en esta población.

Los autores señalan posibles bentajas y limitaciones en el análisis presentado. Todos los estudios utilizados tuvieron riesgo bajo de sesgo. Los parámetros tenidos en cuenta para definir la diabetes mellitus pueden haber sido distintos en los estudios. Solo en algunos se requirió el diagnóstico previo de diabetes para el análisis. En el caso de las comparaciones de resultados por método indirecto, se hicieron entre estudios de diseños similares. Para comparar el riesgo de sangrado se usaron resultados generados por esquemas idénticos de tanteo para maximizar la homogeneidad.

Conclusión

Del análisis de los estudios incluidos en este metanálisis surgió que la población diabética con síndrome coronario agudo se beneficia del uso de un inhibidor de los receptores P2Y12 para la reducción de la morbilidad y la mortalidad por eventos cardiovasculares (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, fatal y no fatal).

Se observó una tendencia a mayores beneficios con el uso de prasugrel, particularmente en los sujetos sometidos a intervención coronaria percutánea. Con el uso de estas drogas no se observó mayor riesgo de sangrado. Dada la necesidad de una estrategia eficaz en esta población, los autores concluyen que se necesitan llevar a cabo más investigaciones en esta población.