Introducción y objetivos

El efecto reforzador de las drogas de abuso se relaciona con el aumento del nivel de dopamina (DA) en las regiones límbicas. No obstante, no queda claro el papel de la DA respecto del abuso de sustancias ya que el reforzamiento es insuficiente en sí mismo para explicar el consumo compulsivo y la pérdida de control observados en el adicto. A la hora de evaluar los circuitos adicionales involucrados en la adicción debe considerarse que tanto el consumo compulsivo como la conducta que lleva al consumo a expensas de otras conductas son los síntomas clave de la adicción en los seres humanos. En consecuencia, los circuitos relacionados con el manejo de la conducta y la perseveración se vincularían con la adicción. A propósito, la estimulación dopaminérgica secundaria al consumo crónico de drogas afectaría el funcionamiento de la corteza orbitofrontal (COF) a través del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal. La disfunción de dicho circuito resulta en la aparición de una conducta compulsiva y en una motivación exagerada para el consumo a pesar de sus consecuencias negativas.

En el presente estudio se evaluó la información sobre el papel y las características de la COF respecto de las adicciones. Se prestó especial atención a la información correspondiente al consumo de cocaína y alcohol. Además, se propuso un modelo de adicción que involucra procesos resultantes de la disfunción del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal.

Anatomía y función de la COF en caso de adicción

La COF se encuentra conectada con regiones implicadas en los efectos reforzadores de las drogas. Dichas regiones incluyen el núcleo accumbens, las células dopaminérgicas del área tegmental ventral y otras áreas límbicas como la amígdala, el giro cingulado y el hipocampo. Es decir, la COF es un blanco de acción de las drogas de abuso que integra información proveniente de diferentes regiones límbicas y modula la respuesta de dichas regiones gracias a la existencia de conexiones recíprocas. La COF, además de procesar información relacionada con las propiedades reforzadoras de las drogas, modifica la conducta ante el cambio de dicho refuerzo y está involucrada en el aprendizaje y en la motivación. A propósito, la disfunción del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal generada por el consumo crónico de drogas puede participar en la aparición de una motivación inapropiada para consumir. Finalmente, se destaca que la COF participa en las respuestas condicionadas generadas por las drogas. A su vez, dichas respuestas están implicadas en la conducta de búsqueda y deseo de consumo, uno de los factores que favorece las recaídas.

Estudios sobre la afectación de la COF realizados en seres humanos

La afectación de la COF en seres humanos se estudió en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo que, al igual que los adictos, presentan conductas compulsivas. También se evaluó en individuos con síndrome de Tourette, quienes presentan un aumento de la actividad metabólica de la COF y el estriado. Resulta interesante destacar que las conductas compulsivas también se relacionaron con la actividad del tálamo.

Cocaína

En estudios realizados mediante diagnóstico por imágenes se informó que durante las primeras etapas de desintoxicación de los pacientes que consumen cocaína aumenta significativamente la actividad metabólica del estriado y de la COF. En esta última región, la actividad metabólica se correlacionó con el deseo de consumo. En cambio, la abstinencia a largo plazo se asoció con una disminución significativa del metabolismo.

Otro hallazgo de interés observado en pacientes que suspendieron el consumo de cocaína fue la disminución de la densidad de receptores dopaminérgicos D2 en el estriado. Dicha reducción persistió hasta 4 meses después de la desintoxicación y se asoció con una disminución del metabolismo de la COF y del giro cingulado anterior. Es posible que la DA tenga un papel modulador en dichas regiones cerebrales. En este sentido, el hipometabolismo observado ante el abuso de cocaína reflejaría la disminución de la activación dopaminérgica. No obstante, también participarían otros sistemas de neurotransmisión como el gabaérgico y el serotoninérgico. El metilfenidato, droga con características farmacológicas similares a la cocaína, genera activación de la COF. Dicho mecanismo sería uno de los implicados en la búsqueda de esta sustancia y el consumo compulsivo. Uno de los mecanismos relacionados con la activación de la COF en individuos adictos podría ser la activación anormal de la vía dopaminérgica talámica.

Los hallazgos obtenidos mediante neuroimágenes permiten concluir que el abuso de cocaína se asocia con la afectación del estriado, el tálamo y la COF. En el estriado tiene lugar una disminución del nivel de receptores dopaminérgicos D2 y de la liberación de DA. En el tálamo se observa un aumento de la actividad de la vía dopaminérgica, en tanto que en la COF se verifica una hiperactividad inicial ante el cese del consumo y una hipoactividad ante la abstinencia a largo plazo. Dicha hipoactividad se asocia con la disminución de la densidad de receptores D2 en el estriado. Es posible que los cambios verificados en el estriado disminuyan la activación de los circuitos de recompensa que acarrea hipoactividad en el giro cingulado y en la COF.

Alcoholismo

La desintoxicación del paciente alcohólico se asocia con una disminución del metabolismo de la COF y del giro cingulado anterior. Dichos cambios son duraderos, no se relacionan únicamente con la abstinencia y podrían deberse al efecto neurotóxico del alcohol. Si bien la DA es un neurotransmisor importante respecto de los efectos reforzadores del alcohol, otros neurotransmisores como el GABA también se vinculan con dichos efectos adictivos. A propósito, el alcohol facilita la neurotransmisión gabaérgica y se propuso que la adicción resulta de la disminución de la función de dicho neurotransmisor. Se postula que la disminución de la respuesta de la COF no es un efecto de la abstinencia sino que refleja una disminución específica de la sensibilidad al efecto de los neurotransmisores inhibitorios. También es posible que la disminución de la sensibilidad a la neurotransmisión gabaérgica resulte en una incapacidad para inhibir la activación de la COF en individuos alcohólicos desintoxicados y tratados con benzodiazepinas. En este caso, el nivel de receptores benzodiazepínicos en la COF se encontró disminuido. De todos modos, la información disponible al respecto es limitada.

La inervación serotoninérgica de la COF es abundante. Según los resultados obtenidos en un estudio, la administración de m-clorofenilpiperazina, un agonista/antagonista serotoninérgico mixto, resultó en una actividad serotoninérgica inferior en el tálamo, la COF, el caudado y el giro frontal medio en presencia de alcoholismo. Este hallazgo se interpretó como una disminución de la respuesta del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal en pacientes alcohólicos. Otro hallazgo de interés es la disminución del consumo de alcohol observado ante la administración de inhibidores de la recaptación de serotonina a pacientes alcohólicos.
Puede concluirse que los pacientes alcohólicos presentan cambios en los núcleos estriado y el tálamo y en la COF. Dichas regiones se caracterizaron por una disminución de la respuesta ante la estimulación gabaérgica y serotoninérgica. Este hallazgo permite indicar que el circuito estriado-tálamo-orbitofrontal tiene una capacidad de respuesta disminuida en pacientes alcohólicos. Finalmente, la desintoxicación también se acompaña por una disminución del metabolismo y de la cantidad de receptores benzodiazepínicos en la COF, hallazgos relacionados con cambios de la actividad gabaérgica y serotoninérgica.

Evaluación de la adicción como un trastorno de la conducta

La función del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal se encuentra afectada ante el consumo reiterado de drogas de abuso. Esto genera una respuesta condicionada ante la exposición a la droga o a estímulos vinculados con ella. Dicha respuesta se acompaña por la activación del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal y por la búsqueda y el consumo compulsivo de la sustancia. Se cree que la afectación del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal es responsable de la conducta compulsiva una vez generada la asociación condicionada entre la droga y el placer. La activación de la COF es responsable de la urgencia por obtener la droga. El consumo genera una activación dopaminérgica que mantiene en actividad al circuito estriado-tálamo-orbitofrontal y resulta en perseveración y pérdida de control. Durante la abstinencia, el circuito estriado-tálamo-orbitofrontal se torna hipofuncionante, con la consiguiente disminución de la búsqueda de la sustancia. No obstante, la exposición a la droga o a estímulos vinculados con ésta pueden reactivar la compulsividad por el consumo, aun luego de períodos de abstinencia prolongados.

De acuerdo con lo antedicho, la disminución de la activación o el aumento de la inhibición del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal puede resultar útil para tratar a los pacientes adictos. A propósito, se informó que el tratamiento con gamma-vinil-GABA, fármaco que disminuye la excitabilidad neuronal al aumentar la actividad gabaérgica, es efectivo para bloquear el consumo. Asimismo, se halló que las drogas que aumentan la concentración de serotonina también pueden generar una disminución del consumo de cocaína. Son necesarios estudios adicionales para identificar otras regiones implicadas en el abuso de sustancias. 

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica