Os mecanismos pelos quais qualquer vírus respiratório superior, incluindo o SARS-CoV-2, altera a função quimiossensorial são desconhecidos. COVID-19 é frequentemente associada à disfunção olfatória após uma infecção viral, proporcionando uma oportunidade de pesquisa para avaliar o curso natural desse achado neurológico.

Estudos prospectivos e histológicos e ensaios clínicos de disfunção olfatória pós-viral de início recente foram limitados por pequenos tamanhos de amostra e a escassez de dados de neuroimagem avançados e amostras neuropatológicas.

Embora os dados de amostras neuropatológicas estejam disponíveis, a imagem neurológica do sistema olfatório durante a fase aguda da infecção permanece rara devido a preocupações com o controle da infecção e doença crítica, e representa uma lacuna substancial no conhecimento.

A replicação ativa do SARS-CoV-2 no parênquima cerebral (ou seja, nos neurônios e na glia) não foi testada. No entanto, a disfunção olfatória pós-viral pode ser vista como um déficit neurológico focal em pacientes com COVID-19.

As evidências de uma relação causal direta entre a infecção por SARS-CoV-2 e achados cerebrais anormais na autópsia e para a disseminação trans-sináptica do vírus do epitélio olfatório para o bulbo olfatório também são escassas.

Coletivamente, os achados clínicos, radiológicos, histológicos, ultraestruturais e moleculares implicam inflamação, com ou sem infecção, no epitélio olfatório, no bulbo olfatório ou em ambos.

Essa inflamação leva a déficits olfatórios persistentes em um subgrupo de pessoas que se recuperaram do COVID-19.

A neuroimagem revelou inflamação localizada nas estruturas olfatórias intracranianas. Até o momento, as evidências histopatológicas, ultraestruturais e moleculares não sugerem que a SARS-CoV-2 seja um neuropático obrigatório.

A prevalência de patologia do SNC e do bulbo olfatório em pacientes com COVID-19 é desconhecida. Postula-se que, em pessoas que se recuperaram de COVID-19, um déficit olfatório crônico, recrudescente ou permanente pode ser um prognóstico para uma maior probabilidade de sequelas neurológicas ou distúrbios neurodegenerativos de longo prazo.

Um estímulo inflamatório do epitélio olfatório nasal para os bulbos olfatórios e regiões cerebrais conectadas pode acelerar os processos patológicos e a progressão sintomática da doença neurodegenerativa.

O comprometimento olfatório persistente com ou sem distorções perceptivas (ou seja, parosmias ou fantosmias) após a infecção por SARS-CoV-2 poderia, portanto, servir como um marcador para identificar indivíduos com risco aumentado de doença neurológica a longo prazo.

Até 2002, quando o SARS-CoV cruzou a barreira das espécies para infectar humanos, os coronavírus eram considerados patógenos humanos menores. SARS-CoV e SARS-CoV-2 são coronavírus relacionados e têm uma homologia de sequência de ácido nucleico de 72,8%. Além disso, ambos os vírus usam a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor de entrada, que se liga à glicoproteína de pico trimérica localizada na superfície do vírion. Apesar dessas semelhanças, cada infecção viral tem um curso clínico diferente. Ao contrário da infecção por SARS-CoV-2, a infecção por SARS-CoV não causa prejuízo olfatório e afeta principalmente o trato respiratório inferior.

Princípio Permanente em Virologia: Embora a infectividade seja determinada por receptores e cofatores de entrada viral na superfície das células hospedeiras, a patogênese não pode ser inferida apenas a partir do padrão de expressão do receptor de entrada viral.

As características neurotrópicas, neuroinvasivas e neurovirulentas do SARS-CoV-2 não são totalmente compreendidas. Embora anosmia ou hiposmia de início súbito (isto é, perda parcial ou total do olfato) sejam indicadores específicos de infecção precoce, a maneira precisa pela qual o sistema olfatório se deteriora não foi totalmente elucidada.

Estimativas de prevalência combinadas revelam disfunção olfatória em aproximadamente metade a três quartos das pessoas diagnosticadas com COVID-19, e as estimativas tendem a aumentar quando ferramentas de diagnóstico quantitativo semi-objetivas são usadas, que classificam os níveis de deficiência para detectar a perda subclínica do olfato.

O SARS-CoV-2 é altamente patogênico e possivelmente infecta vários tipos de células e tecidos. Como resultado, a infecção por SARS-CoV-2 causa uma variedade de sintomas sistêmicos. No entanto, não está claro se os sintomas são o resultado da invasão direta do vírus nos tecidos ou de inflamação sistêmica e desregulada ou microangiopatia generalizada (frequentemente com trombos microcirculatórios resultantes).

Os vírus com capacidade intrínseca de acessar o tecido neural são bastante raros. A neuroinvasão pode ser facultativa e oportunista (ou seja, o vírus raramente se espalha para células e tecidos fora do alvo) ou obrigatória (ou seja, o vírus se replica dentro dos neurônios). Não está claro se as cepas de SARS-CoV-2 são explicitamente trópicas, citopáticas ou ambas para tecido neural (neurônios e glia) ou neurovasculatura (endotélio).

O ácido nucleico viral, detectado por RT-PCR no tecido neural, pode não refletir uma infecção direta naquele local, mas sim uma disseminação hematogênica de tecidos infectados distantes. Essas lacunas no conhecimento sobre o tropismo e a patogenicidade do SARS-CoV-2 são barreiras consideráveis ​​para a compreensão dos efeitos clínicos da infecção do SARS-CoV-2 no sistema nervoso olfatório e no SNC.

A revisão discutiu a associação entre a disfunção olfatória pós-viral e a infecção por SARS-CoV-2, resumiu as vias biológicas, contextualizou a evidência histológica de estudos de autópsia e propos uma hipótese sobre a utilidade desta disfunção para predizer desordens neurológicas subsequentes.

Considerando a relação entrelaçada entre olfato e paladar, e porque pouco se sabe sobre os mecanismos subjacentes que poderiam explicar a ageusia completa (ou seja, perda do paladar) e a perda de quemimosia oral observada junto com a doença pós-viral do cheiro em disfunção em pessoas com COVID- 19, os autores focaram apenas nos sintomas olfativos.

Os mecanismos subjacentes à disfunção olfatória em pessoas que tiveram COVID-19 são difíceis de desvendar devido à heterogeneidade das apresentações. Essa heterogeneidade implica que a infecção por SARS-CoV-2 pode alterar a função olfatória em vários níveis anatômicos e por meio de vários mecanismos fisiopatológicos que não são mutuamente exclusivos.

Os fatores subjacentes às diferenças na recuperação são desconhecidos. Na maioria dos casos de COVID-19, a recuperação da função olfatória é rápida, aparentemente completa e geralmente ocorre em paralelo com a resolução dos sintomas físicos, nasossinusais e corizais.

O tempo médio para a recuperação da função após o desenvolvimento dos sintomas de disfunção olfatória é de aproximadamente 10 dias, embora a hiposmia residual e inaparente, juntamente com distorções perceptivas, possam persistir.

Em pessoas com COVID-19, evidências endoscópicas e radiográficas mostram que as fendas olfatórias da abóbada nasal superior foram desobstruídas, sugerindo que a hiposmia não é explicada pelo padrão condutivo. No entanto, a obstrução nasal reversível do fluxo de ar através do meato superior (a chamada síndrome da fenda olfatória) também é encontrada em um subconjunto de pessoas com disfunção olfatória após infecção por SARS-CoV-2.

A taxa de recuperação da função olfatória em pessoas com COVID prolongada (isto é, pessoas com sintomas persistentes por mais de 3 meses) ainda é desconhecida. Um período de observação de 12 a 24 meses é necessário antes que o distúrbio olfatório crônico possa ser classificado como permanente.

Além disso, os estudos atuais são geralmente baseados em dados auto-relatados, em vez de um exame olfatométrico psicofísico e rinológico completo. É importante ressaltar que, ao contrário de um sintoma cardinal de uma infecção contínua (por exemplo, febre), o comprometimento olfatório contínuo não reflete um estado contagioso ou infecção persistente de SARS-CoV-2.

Em pessoas com COVID-19 que ainda não retornaram à função olfatória inicial, não está claro se o comprometimento olfatório crônico é devido a dano irreversível aos neurônios olfatórios intranasais primários embutidos no epitélio da abóbada nasal, dano ao bulbo olfatório ou disfunção dentro de outras vias do SNC.

Até onde sabemos, não há dados históricos sobre como a doença confinada dentro dos bulbos olfatórios (por exemplo, infecção e neuroinflamação) se manifesta clinicamente, e não está claro se a doença se apresentaria como anosmia, distorções perceptivas (ou seja, parosmias ou fantosmias), ou encefalite focal ou leve.

Um processo de doença local que é isolado e contido nos bulbos olfatórios pode não produzir sinais e sintomas característicos suficientes para permitir que os médicos suspeitem da doença do SNC apenas em bases clínicas e, portanto, sejam capazes de julgar esses sintomas como associados à SARS-CoV-2. Além disso, a encefalite asséptica aguda é uma entidade muito difícil de diagnosticar, mesmo com achados clínicos, laboratoriais e neurodiagnósticos considerados patognomônicos.

Um retrato distinto das manifestações neurológicas de curto e médio prazo em sobreviventes de COVID-19 ainda não apareceu. Uma ampla gama de sintomas neurológicos inespecíficos (ou seja, cefaleia, tontura, fadiga e disautonomia) e um diagnóstico de COVID sugere uma ligação causal, frequentemente usada para sugerir neuropatogenicidade. No entanto, esses sintomas vagos e onipresentes costumam ocorrer em infecções respiratórias por vírus e são mais prováveis ​​de serem distúrbios transitórios na função neurológica aguda do que sinais de um processo de doença neuropática.

O SNC é protegido da infecção por mecanismos de defesa intrínsecos e inatos. A liberação de citocinas antivirais não citolíticas por células inflamatórias gliais ativadas ou infiltrantes é o mecanismo usual para bloquear a replicação e disseminação viral no SNC. Muitas pesquisas estão sendo feitas sobre a extensão em que os sintomas neurológicos de COVID-19 são devidos ao efeito direto nos neurônios versus desregulação de citocinas mal adaptadas. Atualmente, as evidências que mostram a infecção por SARS-CoV-2 no cérebro ou na medula espinhal são escassas.

A hipótese da tempestade de citocinas parainfecciosas estabelece que a doença neurológica pós-viral é devida a uma imunopatologia estéril, exuberante e não controlada, com a replicação viral ativa desempenhando um papel inicial, mas secundário.

O olfato alterado não foi rotineiramente identificado como uma sequela neurológica para as fases aguda ou de recuperação em pacientes com encefalopatia relacionada a doenças não infecciosas críticas, uma condição que também deveria gerar respostas pró-inflamatórias inatas no cérebro.

A disfunção olfatória persistente é uma característica exclusiva dos pacientes com COVID-19 e sugere uma doença intrínseca nas estruturas intracranianas eloquentes olfativas, possivelmente com distúrbios persistentes dos neurônios olfatórios primários.

Os mecanismos subjacentes à perda ou distúrbio da função quimiossensorial não são claros, mas a pesquisa está em andamento no nível celular. A evidência que apoia a invasão viral direta de neurônios sensoriais olfatórios é indescritível de que o SARS-CoV-2 tem como alvo células de suporte de receptor não neuronal, que expressam o receptor ACE2 e TMPRSS2 (serina protease 2 transmembrana).

Uma vez infectadas e danificadas, essas células podem alterar a homeostase eletrofisiológica e bioquímica dos neurônios sensoriais olfatórios presentes, e o ambiente de recursos limitados resultante poderia silenciar o receptor olfativo de uma maneira consistente com neuropraxia transitória.

Outros modelos fisiopatológicos propõem que a resposta inflamatória local pode resultar em uma redução na expressão ou função de moléculas receptoras de ligação a odores cognatos expressas na superfície apical de neurônios bipolares, levando à transdução auditiva prejudicada.

A disseminação de vírions ou complexos de ribonucleoproteína subviral pode ocorrer através da placa cribriforme para os bulbos olfatórios do SNC por meio de uma via transcelular ou paracelular, embora as evidências sejam escassas e circunstanciais. A coloração padrão com hematoxilina e eosina revelou uma inflamação pronunciada e preferencial nos bulbos olfatórios de algumas pessoas que morreram de COVID-19

Com o RT-PCR padrão, a quantidade de RNA viral foi quantificada na autópsia e encontrada em concentrações mais altas nos bulbos olfatórios do que em outras regiões do cérebro.

Por imuno-histoquímica, um pico de glicoproteína foi detectado dentro do parênquima dos bulbos olfatórios em uma pessoa que morreu de COVID-19.

Além disso, a inflamação estéril dos bulbos olfatórios, devido a uma infecção persistente e fulminante do receptor olfatório intranasal subjacente, também pode ser suficiente para causar ou contribuir para a ativação da microglia e da astroglia.

Após a infecção pelo SARS-CoV-2, pode-se dizer que o sistema olfatório funciona como um chamado sensor viral, alertando os profissionais de saúde para a presença do patógeno. Um benefício da detecção precoce pode ser a interrupção da transmissão direta.

Os dados radiográficos, histológicos e moleculares atualmente disponíveis não podem excluir definitivamente o trânsito transcribriforme, transcelular ou paracelular de vírions ou macromoléculas subvirais do epitélio olfatório infectado para os bulbos olfatórios em pacientes com disfunção olfatória pós-viral aguda.

Neuropatia e dano encefalítico ao sistema olfatório são consistentes com disfunção olfatória residual com ou sem distorções perceptivas (por exemplo, parosmias e fantosmias). No entanto, essas afirmações podem mudar à medida que mais estudos post-mortem são concluídos, mais dados histopatológicos e ultraestruturais são concluídos e exames olfatométricos quantitativos são publicados.

Esforços futuros envolvendo ressonância magnética estrutural e funcional do sistema olfatório em pessoas com anosmia, realizados durante a fase aguda da infecção por SARS-CoV-2, ajudariam a fechar essa lacuna de conhecimento. Futuros ensaios clínicos também podem ser úteis para avaliar se os agentes imunomoduladores reduzem os déficits olfatórios persistentes.

Sequelas neurodegenerativas de longo prazo podem levar anos para se manifestar e podem ser clinicamente silenciosas neste estágio inicial da pandemia de COVID-19. Embora uma ligação definitiva entre o comprometimento olfatório crônico ou permanente e a vulnerabilidade neurológica futura ainda não possa ser estabelecida, alguns estudos sugerem uma associação.

Evidências crescentes indicam que a sinalização neuroinflamatória dentro do cérebro é o principal impulsionador das doenças neurodegenerativas. As regiões cerebrais envolvidas no processamento da entrada olfativa são os primeiros locais das características patológicas da doença neurodegenerativa e se conectam com as regiões cerebrais adjacentes envolvidas na memória e na atenção.

O déficit olfatório permanente pode ser um prognóstico de maior probabilidade de sequelas neurológicas ou distúrbios neurodegenerativos a longo prazo.

As vias inflamatórias induzidas por SARS-CoV-2 no epitélio nasal se sobrepõem substancialmente à sinalização inflamatória descrita em subconjuntos de pacientes com demência. Um estímulo inflamatório do epitélio nasal para os bulbos olfatórios e regiões cerebrais conectadas poderia, portanto, ser acelerado.

Processos patológicos e progressão de doenças neurodegenerativas. Embora a prevalência de sinalização inflamatória nos bulbos olfatórios de pacientes com COVID-19 seja desconhecida, a inflamação grave no epitélio olfatório nasal (como observada em infecções por SARS-CoV-2) pode espalhar inflamação estéril para os bulbos olfatórios em modelos animais.

Sobreviventes de COVID-19, com ou sem comprometimento olfatório persistente, podem estar em risco de início acelerado ou progressão da doença neurodegenerativa e devem ser estudados longitudinalmente com imagens e biomarcadores moleculares e perfis cognitivos, para testar este risco postulado. Além disso, como os esforços de vacinação reduzem a mortalidade, eles também terão um impacto duradouro na morbidade ao diminuir as sequelas neurológicas da SARS-CoV-2.