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Antecedentes
Se han informado secuelas neurológicas y psiquiátricas de COVID-19, pero se necesitan más datos para evaluar adecuadamente los efectos de COVID-19 en la salud cerebral.
Nuestro objetivo era proporcionar estimaciones sólidas de las tasas de incidencia y los riesgos relativos de los diagnósticos neurológicos y psiquiátricos en pacientes en los 6 meses posteriores a un diagnóstico de COVID-19.
Métodos
Para este estudio de cohorte retrospectivo y el análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, utilizamos datos obtenidos de la red de historias clínicas electrónicas TriNetX (con más de 81 millones de pacientes).
Nuestra cohorte primaria estuvo compuesta por pacientes que tenían un diagnóstico de COVID-19; una cohorte de control emparejada incluyó pacientes diagnosticados con influenza y la otra cohorte de control emparejada incluyó pacientes diagnosticados con cualquier infección del tracto respiratorio, incluida la influenza, en el mismo período. Los pacientes con un diagnóstico de COVID-19 o una prueba positiva para SARS-CoV-2 fueron excluidos de las cohortes de control.
Todas las cohortes incluyeron pacientes mayores de 10 años que tuvieron un evento índice el 20 de enero de 2020 o después, y que aún estaban vivos el 13 de diciembre de 2020.
Estimamos la incidencia de resultados neurológicos y psiquiátricos en los 6 meses posteriores a un diagnóstico confirmado de COVID-19:
- Hemorragia intracraneal
- Accidente cerebrovascular isquémico
- Parkinsonismo
- Síndorme de Guillain-Barré
- Trastornos de nervios, raíces nerviosas y plexos unión mioneural y enfermedad muscular.
- Encefalitis
- Demencia
- Trastornos psicóticos, del estado de ánimo y de ansiedad (agrupados y separados).
- Trastorno por uso de sustancias
- Insomnio.
Utilizando un modelo de Cox, comparamos las incidencias con las de las cohortes de pacientes con influenza u otras infecciones del tracto respiratorio emparejadas por puntajes de propensión. Investigamos cómo estas estimaciones se vieron afectadas por la gravedad de COVID-19, representada por la hospitalización, la admisión a la unidad de terapia intensiva (UIT) y la encefalopatía (delirio y trastornos relacionados).
Evaluamos la solidez de las diferencias en los resultados entre cohortes repitiendo el análisis en diferentes escenarios. Para proporcionar una evaluación comparativa de la incidencia y el riesgo de secuelas neurológicas y psiquiátricas, comparamos nuestra cohorte primaria con cuatro cohortes de pacientes diagnosticados en el mismo período con eventos índice adicionales: infección de la piel, urolitiasis, fractura de un hueso grande y embolia pulmonar.
Resultados
Entre 236.379 pacientes diagnosticados con COVID-19, la incidencia estimada de un diagnóstico neurológico o psiquiátrico en los siguientes 6 meses fue 33 · 62% (IC 95% 33 · 17–34 · 07), con 12 · 84% (12 · 36-13 · 33) recibiendo su primer diagnóstico de este tipo.
Para los pacientes que habían sido admitidos en una UTI, la incidencia estimada de un diagnóstico fue del 46 · 42% (44 · 78–48 · 09) y para un primer diagnóstico fue del 25 · 79% (23 · 50–28 · 25).
Con respecto a los diagnósticos individuales de los resultados del estudio, toda la cohorte de COVID-19 tenía incidencias estimadas de 0 · 56% (0 · 50–0 · 63) para hemorragia intracraneal, 2 · 10% (1 · 97-2 · 23) para accidente cerebrovascular, 0 · 11% (0 · 08–0 · 14) para el parkinsonismo, 0 · 67% (0 · 59–0 · 75) para la demencia, 17 · 39% (17 · 04–17 · 74) para el trastorno de ansiedad y 1 · 40% (1 · 30–1 · 51) para trastorno psicótico, entre otros.
En el grupo con ingreso a la UTI, las incidencias estimadas fueron 2 · 66% (2 · 24-3 · 16) para hemorragia intracraneal, 6 · 92% (6 · 17–7 · 76) para accidente cerebrovascular isquémico, 0 · 26% (0 · 15–0 · 45) para parkinsonismo, 1 · 74% (1 · 31–2 · 30) para demencia, 19 · 15% (17 · 90–20 · 48) para trastorno de ansiedad y 2 · 77% (2 · 31-3 · 33) para el trastorno psicótico.
La mayoría de las categorías de diagnóstico fueron más comunes en los pacientes que tenían COVID-19 que en los que tenían influenza (índice de riesgo [HR] 1 · 44, IC del 95%: 1 · 40–1 · 47, para cualquier diagnóstico; 1 · 78, 1 · 68–1 · 89, para cualquier primer diagnóstico) y aquellos que tenían otras infecciones del tracto respiratorio (1 · 16, 1 · 14–1 · 17, para cualquier diagnóstico; 1 · 32, 1 · 27–1 · 36, para cualquier primer diagnóstico).
Al igual que con las incidencias, los HR fueron más altos en los pacientes que tenían COVID-19 más grave (p. Ej., los ingresados en la UTI en comparación con los que no lo eran: 1 · 58, 1 · 50–1 · 67, para cualquier diagnóstico; 2 · 87, 2 · 45–3 · 35, para cualquier primer diagnóstico).
Los resultados fueron robustos a varios análisis de sensibilidad y evaluación comparativa contra los cuatro eventos de salud índice adicionales.
Estimaciones de Kaplan-Meier para la incidencia de resultados importantes después del COVID-19 en comparación con otras ITR
Interpretación
Nuestro estudio proporciona evidencia de morbilidad neurológica y psiquiátrica sustancial en los 6 meses posteriores a la infección por COVID-19.
Los riesgos fueron mayores, pero no se limitaron a los pacientes que tenían COVID-19 grave.
Esta información podría ayudar en la planificación del servicio y la identificación de las prioridades de investigación.
Se necesitan diseños de estudios complementarios, incluidas cohortes prospectivas, para corroborar y explicar estos hallazgos.
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Investigación en contexto Buscamos estudios en inglés en Web of Science y Medline el 1 de agosto y el 31 de diciembre de 2020. Encontramos series de casos y revisiones de series que informan sobre trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos durante la enfermedad aguda por COVID-19. Encontramos un gran estudio de historias clínicas electrónicas de las secuelas psiquiátricas en los 3 meses posteriores al diagnóstico de COVID-19. Informó un mayor riesgo de ansiedad y trastornos del estado de ánimo y demencia después del COVID-19 en comparación con una variedad de otros eventos de salud; el estudio también informó la incidencia de cada trastorno. No tenemos conocimiento de ningún dato a gran escala con respecto a la incidencia o los riesgos relativos de los diagnósticos neurológicos en pacientes que se habían recuperado del COVID-19. Valor agregado de este estudio Hasta donde sabemos, proporcionamos las primeras estimaciones significativas de los riesgos de las principales afecciones neurológicas y psiquiátricas en los 6 meses posteriores al diagnóstico de COVID-19, utilizando los registros médicos electrónicos de más de 236.000 pacientes con COVID-19. Informamos su incidencia y cocientes de riesgo en comparación con los pacientes que habían tenido influenza u otras infecciones del tracto respiratorio. Demostramos que tanto la incidencia como las razones de riesgo fueron mayores en los pacientes que requirieron hospitalización o ingreso en la unidad de terapia intensiva (UIT) y en los que presentaron encefalopatía (delirio y otros estados mentales alterados) durante la enfermedad en comparación con los que no lo hicieron. Implicaciones de toda la evidencia disponible
Dado el tamaño de la pandemia y la cronicidad de muchos de los diagnósticos y sus consecuencias (p. Ej., Demencia, accidente cerebrovascular y hemorragia intracraneal), es probable que se produzcan efectos sustanciales en los sistemas de atención sanitaria y social. Nuestros datos proporcionan evidencia importante que indica la escala y la naturaleza de los servicios que podrían ser necesarios. Los hallazgos también destacan la necesidad de un mejor seguimiento neurológico de los pacientes que fueron admitidos en la UIT o que tuvieron encefalopatía durante su enfermedad por COVID-19. |
Discusión
Se han predicho e informado varios resultados neurológicos y psiquiátricos adversos que ocurren después de COVID-19. Los datos presentados en este estudio, de una gran red de registros de salud electrónicos, respaldan estas predicciones y proporcionan estimaciones de la incidencia y el riesgo de estos resultados en pacientes que tenían COVID-19 en comparación con cohortes emparejadas de pacientes con otras afecciones de salud que ocurren simultáneamente con la enfermedad.
La gravedad de COVID-19 tuvo un efecto claro en los diagnósticos neurológicos posteriores. En general, el COVID-19 se asoció con un mayor riesgo de resultados neurológicos y psiquiátricos, pero la incidencia y la frecuencia cardíaca de estos fueron mayores en los pacientes que habían requerido hospitalización, y notablemente en aquellos que habían requerido ingreso a la UIT o habían desarrollado encefalopatía, incluso después de una extensa correspondencia de la puntuación de propensión para otros factores (p. ej., edad o enfermedad cerebrovascular previa). Los posibles mecanismos de esta asociación incluyen la invasión viral del SNC, estados de hipercoagulabilidad, y efectos neuronales de la respuesta inmune.
Sin embargo, la incidencia y el riesgo relativo de diagnósticos neurológicos y psiquiátricos también aumentaron incluso en pacientes con COVID-19 que no requirieron hospitalización.
Algunos diagnósticos neurológicos específicos merecen una mención individual. De acuerdo con varios otros informes, el riesgo de eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracraneal) se elevó después del COVID-19, y la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico aumentó a casi uno de cada diez (o tres de cada 100 para un primer accidente cerebrovascular) en pacientes con encefalopatía. Se ha informado un aumento similar del riesgo de accidente cerebrovascular en los pacientes que tenían COVID-19 en comparación con los que tenían influenza.
Nuestro estudio anterior informó evidencia preliminar de una asociación entre COVID-19 y la demencia. Los datos de este estudio apoyan esta asociación. Aunque la incidencia estimada fue modesta en toda la cohorte de COVID-19, el 2 · 66% de los pacientes mayores de 65 años y el 4 · 72% que tenían encefalopatía, recibieron un primer diagnóstico de demencia dentro de los 6 meses de haber tenido COVID-19.
Las asociaciones entre COVID-19 y los diagnósticos cerebrovasculares y neurodegenerativos son preocupantes, y se requiere información sobre la gravedad y el curso posterior de estas enfermedades.
No está claro si COVID-19 está asociado con el síndrome de Guillain-Barré. Nuestros datos también fueron equívocos, ya que los HR aumentaron con COVID-19 en comparación con otras infecciones del tracto respiratorio pero no con la influenza y aumentaron en comparación con tres de los otros cuatro eventos de salud índice. También se han planteado preocupaciones sobre los síndromes parkinsonianos posteriores al COVID-19, impulsados por la epidemia de encefalitis letárgica que siguió a la pandemia de influenza de 1918.
Nuestros datos apoyan esta posibilidad, aunque la incidencia fue baja y no todas las FC fueron significativas. El parkinsonismo puede ser un resultado tardío, en cuyo caso podría surgir una señal más clara con un seguimiento más prolongado.
Los hallazgos con respecto a la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo fueron en general consistentes con los datos de resultados a los 3 meses de un estudio realizado en un número menor de casos que nuestra cohorte, utilizando la misma red, y mostró que la FC se mantuvo elevada, aunque decreciente, en el período de 6 meses.
A diferencia del estudio anterior, y en consonancia con las sugerencias anteriores, también observamos un riesgo significativamente mayor de trastornos psicóticos, probablemente reflejando el tamaño de la muestra más grande y la duración más larga del seguimiento que se informa aquí.
Los trastornos por uso de sustancias y el insomnio también fueron más comunes en los sobrevivientes de COVID-19 que en aquellos que tenían influenza u otras infecciones del tracto respiratorio (excepto por la incidencia de un primer diagnóstico de trastorno por uso de sustancias después del COVID-19 en comparación con otras infecciones del tracto respiratorio).
Por lo tanto, al igual que con los resultados neurológicos, las secuelas psiquiátricas del COVID-19 parecen generalizadas y persisten hasta, y probablemente, más allá de los 6 meses.
En comparación con los trastornos neurológicos, los trastornos psiquiátricos comunes (trastornos del estado de ánimo y de ansiedad) mostraron una relación más débil con los marcadores de gravedad del COVID-19 en términos de incidencia. Esto podría indicar que su aparición refleja, al menos en parte, las implicaciones psicológicas y de otro tipo de un diagnóstico de COVID-19 en lugar de ser una manifestación directa de la enfermedad.
Las FC para la mayoría de los resultados neurológicos fueron constantes y, por lo tanto, los riesgos asociados con COVID-19 persistieron hasta el punto de tiempo de 6 meses. Se necesitan estudios a más largo plazo para determinar la duración del riesgo y la trayectoria de los diagnósticos individuales.
Nuestros hallazgos son sólidos dado el tamaño de la muestra, el emparejamiento del puntaje de propensión y los resultados de los análisis de sensibilidad y secundarios. Sin embargo, tienen debilidades inherentes a un estudio de historia clínica electrónica, tales como la completitud desconocida de los registros, la falta de validación de los diagnósticos y la escasa información sobre factores socioeconómicos y de estilo de vida.
Estos problemas afectan principalmente las estimaciones de incidencia, pero la elección de las cohortes con las que comparar los resultados de COVID-19 influyó en la magnitud de los HR. Los análisis sobre encefalopatía (delirio y afecciones relacionadas) merecen una nota de precaución. Incluso entre los pacientes que fueron hospitalizados, solo alrededor del 11% recibió este diagnóstico, mientras que se esperarían tasas mucho más altas.
El subregistro del delirio durante la enfermedad aguda es bien conocido y probablemente significa que los casos diagnosticados tenían características prominentes o sostenidas; como tal, los resultados para este grupo no deben generalizarse a todos los pacientes con COVID-19 que experimentan delirio.
También observamos que la encefalopatía no es solo un marcador de gravedad, sino un diagnóstico en sí mismo, que podría predisponer o ser un signo temprano de otros resultados neuropsiquiátricos o neurodegenerativos observados durante el seguimiento.
El momento de los eventos índice fue tal que la mayoría de las infecciones por influenza y muchas de las otras infecciones del tracto respiratorio ocurrieron antes durante la pandemia, mientras que la incidencia de diagnósticos de COVID-19 aumentó con el tiempo. El efecto de estas diferencias temporales en las tasas observadas de secuelas no está claro pero, en todo caso, es probable que subestimen los HR porque los casos de COVID-19 se diagnosticaron en un momento en que todos los demás diagnósticos se hicieron con una tasa más baja en la población.
Es probable que algunos pacientes de las cohortes de comparación hayan tenido COVID-19 no diagnosticado; esto también tendería a subestimar nuestros recursos humanos. Finalmente, un estudio de este tipo solo puede mostrar asociaciones; los esfuerzos para identificar los mecanismos y evaluar la causalidad requerirán estudios de cohortes prospectivos y diseños de estudios adicionales.
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